王含弘 曾綺雯 楊韻

摘要：范科尼綜合征是一種腎小管復(fù)合轉(zhuǎn)運缺陷病，主要引起各物質(zhì)在腎臟的轉(zhuǎn)運障礙，如糖、氨基酸、碳酸氫鹽等，最終導(dǎo)致代謝性酸中毒、腎衰及由此引起的各種代謝性繼發(fā)癥。范科尼綜合征分為遺傳性和獲得性，飼喂某些凍干糧與犬的獲得性范科尼綜合征似乎存在一定的相關(guān)性，在北美、澳大利亞和歐洲被越來越多地報道，應(yīng)當(dāng)引起亞洲地區(qū)的警惕和重視。對范科尼綜合征的病因、流行病史、發(fā)病機理、臨床癥狀、診斷、治療和預(yù)后等方面進行了綜述，以期為該病的預(yù)防和診斷提供參考。

關(guān)鍵詞：范科尼綜合征;腎小管功能;全氨基酸尿;糖尿;犬

犬的范科尼綜合征（Fanconi syndrome，F(xiàn)S）是一種腎小管復(fù)合轉(zhuǎn)運缺陷病，1978年由Bovee等[1]首次描述于犬。由于近端腎小管對多種物質(zhì)重吸收障礙，患犬產(chǎn)生葡萄糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸鹽尿、碳酸鹽尿和尿酸鹽尿等有機酸尿，亦可同時累及近端和遠端腎小管，伴有腎小管性蛋白尿和電解質(zhì)過多丟失，進而引起各種代謝性并發(fā)癥，如高氯性代謝性酸中毒、低血鉀、高尿鈣和骨代謝異常等[1-4]。腎衰竭是常見的后遺癥[5]。

FS無特異性臨床癥狀，主要表現(xiàn)為多飲多尿，脫水及體重減輕等[6]。

1 病因及流行病史

FS根據(jù)病因分為遺傳性和獲得性。遺傳性FS在犬最為常見，作為巴森吉犬的一種家族遺傳型疾病而著名，也出現(xiàn)在其他品種的犬身上，如邊境梗、惠比特犬和愛爾蘭獵犬等[4，7，8]。在美國，多達10%的巴森吉犬可能患有該病，主要在4～7歲首次表現(xiàn)臨床癥狀[9]。獲得性FS通常是暫時性的，最常見的致病因素是一些腎毒性藥物，如慶大霉素、四環(huán)素、咪唑硫嘌呤等;或繼發(fā)于腎臟疾病、重金屬中毒、鉤端螺旋體感染、巴貝斯蟲感染和某些疾病的并發(fā)，如原發(fā)性甲狀旁腺功能減退和威爾遜病[10-14]。

自2007年以來，在北美和澳大利亞，飼喂凍干糧食品的犬中有許多獲得性FS的病例（>1 000只犬）[15-17]。2014年在英國和瑞士分別報道了一例由凍干糧引起的犬獲得性FS[18，19]。2015—2017年在日本報道了3例食用凍干糧引起的犬FS[20，21]。一些小品種犬似乎更容易出現(xiàn)與凍干糧相關(guān)的獲得性FS，如吉娃娃、馬耳他犬、約克夏犬、西部高地白梗這些體重在10 kg以下的小型犬。這種傾向可能源于小型犬相比大型犬所攝入的凍干糧的比例更大，或者是小型犬比大型犬對這些凍干糧反映出更強的敏感性[16，18，20]。當(dāng)較多量、較長期地攝入凍干糧，即使是中型犬也有可能會患上FS。已知短頭顱犬對食用凍干糧相關(guān)的FS敏感性較低，然而，也有因食用凍干糧出現(xiàn)FS的法國斗牛犬病例[16，20]。

2 發(fā)病機理

FS是由于近端腎小管功能受損導(dǎo)致的多種中小分子重吸收障礙綜合征。有研究表明，巴森吉犬的遺傳性FS是由于FAN 1基因的純合突變所致[3，22]。藥物是引起獲得性FS的常見原因。其機制和近端小管上皮細胞內(nèi)吞功能的異常相關(guān)，還和這一過程中能量代謝障礙相關(guān)[23]。藥物代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)蓄積影響細胞內(nèi)氧化磷酸化過程，ATP生成不足，缺乏足夠的能量支持腎小管轉(zhuǎn)運物質(zhì)[10， 23]。

一些寵物凍干糧似乎會引起近端腎小管大量損傷，從而出現(xiàn)糖尿和代謝性酸中毒。凍干糧中導(dǎo)致犬發(fā)生FS的具體成分尚未確定[15]。在美國食品藥品監(jiān)督管理局和其他機構(gòu)的調(diào)查中，這些由家禽制成的凍干糧摻加了少量抗生素和其他化學(xué)物質(zhì)。但還沒有明確的證據(jù)表明就是這些污染物導(dǎo)致了犬的獲得性FS[24]。

3 臨床癥狀

最突出的臨床癥狀是多飲多尿，其他癥狀如食欲不振、體重減輕、虛弱、嘔吐、腹瀉和精神沉郁也很常見[8， 17， 19， 25]。多尿常因葡萄糖滲透性利尿所致，溶質(zhì)的清除增加和重吸收減少導(dǎo)致滲透性利尿，尿比重降低[2];或由于低血鉀導(dǎo)致遠端腎小管和集合管受損，引起腎小管濃縮功能障礙。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)腎小管性酸中毒、持續(xù)性的糖尿伴隨正常血糖、全氨基酸尿、尿酸尿、蛋白尿和等滲尿，也可出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥和低鉀血癥[1-4， 6， 17， 25]。最初，尿素氮和血清肌酐在正常范圍內(nèi)，但隨著腎功能衰竭而出現(xiàn)異常[6]。

3.1 葡萄糖尿

犬FS中，伴隨正常血糖的葡萄糖尿是其最明顯的臨床特征[4，6]。然而，也有不表現(xiàn)葡萄糖尿的FS患犬[4]。持續(xù)的輕度高血糖提示犬一定程度上葡萄糖不耐受[7]。

3.2 蛋白尿和氨基酸尿

常檢測到少量低分子量腎小管性蛋白尿，如合并腎病綜合征可有大量蛋白尿。由于近端腎小管重吸收氨基酸減少，出現(xiàn)嚴重的氨基酸尿癥[3， 4]。在FS中，存在兩種排泄氨基酸的模式。大多數(shù)患犬表現(xiàn)為全氨基酸尿，只吸收50%～96%過濾后的氨基酸，而正常犬吸收97%～100%過濾后的氨基酸[6， 25]。另一種模式類似犬的胱氨酸尿癥：患犬表現(xiàn)胱氨酸尿，對蛋氨酸、甘氨酸和一些二堿基氨基酸的重吸收存在輕微缺陷，而其他氨基酸的重吸收則是正常的[1，3，25]。

3.3 低血磷、低血鈣、低血鈉癥

尿中磷酸鹽丟失是范科尼綜合征的重要特征之一。低磷血癥可導(dǎo)致三磷酸腺苷生成受損，進一步促進近端腎小管溶質(zhì)吸收不良[7]?；既Ｓ懈吣蜮}，由于同時存在多尿，很少發(fā)生腎結(jié)石和腎鈣化。該病高尿鈣的發(fā)生機制不明，可能與近端腎小管參與鈣重吸收的蛋白質(zhì)的再循環(huán)異常有關(guān)[3]。腎臟長期過量丟失鈣和磷，會使礦物質(zhì)從骨骼慢性轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致低磷性骨軟化癥。但實際臨床中很少出現(xiàn)在患犬身上[2，6，25]。尿鈉大量丟失可引起低血壓、低血鈉和代謝性堿中毒，需補充氯化鈉以改善癥狀。近端腎小管鈉重吸收減少， 運輸?shù)竭h端腎小管的鈉增多， 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起繼發(fā)性失鉀，導(dǎo)致低鉀血癥。

3.4 腎小管代謝性酸中毒

代謝性酸中毒可作為FS的另一個臨床特征[2]。該病患犬遠端腎小管酸化功能正常， 但由于近端腎小管重吸收碳酸氫鹽離子障礙，常伴有Ⅱ型腎小管性酸中毒，表現(xiàn)為高血氯性代謝性酸中毒，必要時應(yīng)補充大量堿劑。

4 診斷

由于臨床癥狀往往非特異性，獲得全面的病史很重要。獸醫(yī)在檢查4～7歲的巴森吉犬時，應(yīng)對FS保持高度的懷疑，也有一些巴森吉犬在2歲時出現(xiàn)癥狀。其他品種的犬在1歲或1歲以下較常見[9]。一些寵物凍干糧可能正對犬構(gòu)成威脅，因此犬的飲食也可作為診斷的重要依據(jù)，應(yīng)仔細向主人詢問。

結(jié)合臨床癥狀、尿液分析和血液檢查結(jié)果，當(dāng)患犬表現(xiàn)有伴隨正常血糖的持續(xù)性尿糖時，就應(yīng)當(dāng)考慮FS。碳酸氫鹽的重吸收障礙會導(dǎo)致代謝性酸中毒，尿酸氨基酸明顯升高，可以證實診斷[17]。

5 治療

獲得性FS在臨床癥狀和化驗指標(biāo)的異常是可逆的，可通過治療原發(fā)病祛除病因，并提供長期的支持療法。治療的重點是糾正代謝性酸中毒和補充損失的電解質(zhì)[8]。治療方案應(yīng)根據(jù)個體情況制定，仔細的監(jiān)測對于治療非常重要。患犬可能對其腎小管缺陷有很好的代償，然后迅速地失代償為嚴重急性腎衰竭[25]。監(jiān)測應(yīng)包括血清肌酐、尿素氮、電解質(zhì)和碳酸氫鹽濃度的測定。

5.1 支持療法

根據(jù)碳酸氫鹽的丟失情況補充堿劑，治療代謝性酸中毒?；既慕四I小管對碳酸氫鹽重吸收障礙，然而升高日糧堿的攝入量會增加尿損失，不能很好地改善血漿碳酸氫鹽濃度。因此，要使酸堿平衡恢復(fù)到正常水平，可能需要大量的堿。建議治療目標(biāo)為可耐受的血漿碳酸氫鹽濃度（12～18 mEq/L），而不是正常濃度[25]。

伴低血鉀者應(yīng)同時補鉀，注意補鈉和糾正酸中毒可加重低血鉀。酌情補足含鹽液體 （鉀、鈉和鈣等），一定要防止發(fā)生脫水。補磷會加重低血鈣及骨病， 應(yīng)并用維生素D以防治骨病，從小劑量開始逐漸加至足量。為防止腎鈣化，應(yīng)監(jiān)測血鈣和尿鈣排出量，尿鈣排出量以不超過正常排出量為宜。低尿酸血癥、氨基酸尿、葡萄糖尿一般無需治療[6]。

如重金屬中毒和藥物損害等所致的FS，應(yīng)防止繼續(xù)接觸毒物并促進毒物排泄， 禁用腎毒性藥物。發(fā)生腎衰竭者需予以透析或腎移植治療。

5.2 飲食療法

治療管理的另一個重點是保證提供充足的淡水[25]。除非存在氮質(zhì)血癥，否則動物應(yīng)維持正常飲食[16]?；加卸嗄虬Y的犬應(yīng)補充多種維生素，以取代因尿液排出而流失的微量礦物質(zhì)和維生素。應(yīng)通過喂食高脂飼料來維持蛋白質(zhì)的平衡。高質(zhì)量的蛋白質(zhì)飲食，以彌補尿氨基酸的流失。在晚期腎功能不全的犬中，選擇較低含量的蛋白質(zhì)補充氨基酸的飲食是可取的，以減緩腎臟疾病的發(fā)展[17]。

大多數(shù)情況下，對于食用凍干糧所致的FS，在停止飼喂凍干糧后1～8個月內(nèi)，尿糖尿的癥狀消失[16，17，19-21]。受影響較嚴重的動物可能需要以解決電解質(zhì)、礦物質(zhì)、酸堿和氨基酸損失為目標(biāo)的治療。

6 預(yù)后

患犬的預(yù)后取決于腎臟損害的病因和程度[25]。遺傳性FS多因未及時診斷與治療，較早出現(xiàn)腎衰竭而死亡。獲得性FS由于原發(fā)病因不同而有差異。病程從幾周到幾年不等，有些犬在疾病發(fā)作的幾個月內(nèi)死亡，死亡原因主要是腎乳頭壞死所致的急性腎衰竭;一些犬在數(shù)年內(nèi)保持病情穩(wěn)定，并且通常不會發(fā)展為慢性腎衰竭[6， 25]。

巴森吉犬在原發(fā)性FS診斷后的中位生存時間為5.25年，計算出的估計壽命中位數(shù)在11.3～12.1年，與未患病的犬的預(yù)期壽命相比并沒有明顯縮短[9]。這些犬大多數(shù)都接受了碳酸氫鹽和鉀補充劑的積極治療，以最大程度地減少酸堿度異常和電解質(zhì)缺乏。然而在其他犬種中往往預(yù)后不良，犬在初步診斷為FS后存活時間不到5個月，可通過飲食限制以減少代謝性毒物沉積[11]。遺傳性FS病犬的長期預(yù)后似乎比現(xiàn)有的獸醫(yī)文獻中的預(yù)期要好。這可能是因為在過去幾十年中，人們對該病的認識不斷提高，導(dǎo)致了早期診斷的趨勢。以補充為基礎(chǔ)的支持療法和主人對犬的長期管理可以很好地改善疾病的發(fā)展方向[9]。

7 展望

FS是一種獲得性或遺傳性疾病。伴隨正常血糖的葡萄糖尿可作為臨床診斷要點，疾病后期常由于腎功能衰竭和代謝性酸中毒導(dǎo)致死亡。自2007年以來，與攝入寵物凍干糧相關(guān)的獲得性FS受到越來越多的關(guān)注。在北美、澳洲和歐洲，犬的獲得性FS已然成為嚴重的健康問題，在亞洲卻很少報道，這些凍干糧同樣被飼喂于亞洲國家的犬，由此推測臨床中存在大量漏診的可能。目前，關(guān)于凍干糧引起FS的致病機制尚未明確，亞洲獸醫(yī)應(yīng)對犬的FS提高警惕，并提醒寵物主人們飼喂寵物凍干糧可能會引起的相關(guān)健康問題。

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