張傳富，路建饒，曹子豐，陳 建，段連香

(1. 上海市第七人民醫(yī)院，上海 200137；2. 上海市中醫(yī)文獻(xiàn)館中醫(yī)門診部，上海 200000；3. 上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082)

長(zhǎng)期原發(fā)性高血壓可引起全身多個(gè)器官結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生進(jìn)行性損害，其中腎臟是高血壓最常損害的靶器官之一，可引起良性腎小動(dòng)脈硬化，誘發(fā)高血壓腎病，若未及時(shí)妥善治療，可隨著病情進(jìn)展進(jìn)入不可逆的終末期腎病，出現(xiàn)腎衰竭、尿毒癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，早期治療高血壓腎病對(duì)改善臨床預(yù)后則尤為重要。以往臨床多以降壓、減少尿蛋白等綜合對(duì)癥治療為主，但仍達(dá)不到理想的治療目的。中醫(yī)在治療高血壓性腎病方面具有獨(dú)特價(jià)值，中醫(yī)認(rèn)為高血壓腎病發(fā)病初期以腎氣虧虛為本，是本病發(fā)生的啟動(dòng)因素和發(fā)展轉(zhuǎn)歸的根本，瘀血為標(biāo)實(shí)，因此臨床治療應(yīng)以補(bǔ)腎益氣、活血通絡(luò)為治療原則[1]。有學(xué)者認(rèn)為，單核巨噬細(xì)胞在血管和組織臟器的浸潤(rùn)是引起血壓升高、腎臟功能損害的重要病理機(jī)制，可能因巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)[2]。通過抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，有助于降低血壓，減輕腎臟靶器官損傷[3]。對(duì)此，本研究應(yīng)用葉氏活血高腎方治療75例早期高血壓性腎病患者，并設(shè)立75例給予常規(guī)西醫(yī)治療進(jìn)行對(duì)照，分析該方劑對(duì)腎功能及巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的影響，旨在合理有效治療早期高血壓腎病，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《臨床腎臟病學(xué)》[4]早期高血壓腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中肝腎陰虛兼血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀：眩暈?zāi)X脹、腰膝酸軟、口咽干燥、耳鳴耳聾、夜尿頻多、腰脅刺痛、潮熱盜汗、煩躁易激惹、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、脈沉細(xì)或弦細(xì)。②均為初診患者。③在出現(xiàn)尿蛋白前均有明確的高血壓病史，病史>5年。④年齡33～78歲。⑤血壓>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。⑥尿常規(guī)顯示有持續(xù)性的輕中度微量蛋白尿，24 h尿微量白蛋白(mALB)>30 mg/L，尿β2微球蛋白(β2-MG)>200 μg/L，血胱抑素C(Cys C)>1.05mg/L，但尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)水平均正常。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重肝、腎及心臟等重要臟器結(jié)構(gòu)性或功能性障礙者；②其他繼發(fā)性腎臟疾病、原發(fā)性腎小球疾病、繼發(fā)性高血壓者；③伴有糖尿病、高血脂癥、血液病、惡性腫瘤、腦血管意外、全身性感染性疾病、近期接受外科手術(shù)治療者；④近期接受其他降壓、抗炎、抗凝及相關(guān)中藥治療者；⑤對(duì)此次研究用藥存在藥物過敏者；⑥妊娠期和哺乳期女性。

1.3退出標(biāo)準(zhǔn) ①因病情嚴(yán)重出現(xiàn)急性腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥者；②不能遵醫(yī)囑用藥治療者；③因客觀原因造成臨床資料丟失或隨訪資料丟失而不能判斷治療效果者；④由于發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而終止本研究試驗(yàn)者。

1.4一般資料 入組2018年8月—2019年7月在本院治療的150例早期高血壓腎病患者，所有患者均簽署知情同意書。將納入研究的患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組75例，男40例，女35例；年齡35～78(49.3±5.4)歲；高血壓病程6～12(8.35±1.22)年。觀察組75例，男45例，女30例；年齡33～75(45.9±4.6)歲；高血壓病程7～15(9.21±1.58)年。2組上述資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(2018-IRBQY-026)。

1.5治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)綜合對(duì)癥治療，包括合理適量運(yùn)動(dòng)，戒煙戒酒，控制其他并發(fā)癥，低鈉鹽、低磷、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，能量攝入為30～40 kcal/(kg·d)(1 kcal=4.2 J)，給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格：10 mg/片)10 mg/次于早餐前口服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予葉氏活血高腎方治療，組方：大黃5 g、桃仁9 g、莪術(shù)9 g、積雪草12 g、川牛膝9 g。隨證加減：瘀甚者加紅花8 g，腰膝酸軟加杜仲12 g，氣陰兩虛加生黃芪、黨參各10 g；肝腎陰虛甚者加枸杞子、熟地各12 g。將上述諸藥用500 mL清水煎煮至200 mL，每劑分早晚餐后1 h口服，1劑/d。2組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程后對(duì)比療效。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1血壓 比較2組治療前后血壓，連續(xù)測(cè)量3次，取平均值。

1.6.2腎功能指標(biāo)水平 治療前和療程結(jié)束后應(yīng)用西門子BN Prospee型蛋白分析儀，采用速率比濁法測(cè)定24 h尿mALB；應(yīng)用雅培制藥有限公司提供的ABT ASYN免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)尿β2-MG；取外周血5 mL，采用免疫膠體金法測(cè)定血Cys C水平。

1.6.3炎性因子水平 治療前和療程結(jié)束后取血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.6.4臨床治療效果 根據(jù)血壓、腎功能及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定本研究治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，并降低至正常范圍，或未達(dá)到正常范圍，但下降≥20 mmHg，24 h尿mALB減少≥40%或恢復(fù)正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%；有效：舒張壓下降<10 mmHg，但已經(jīng)降至正常范圍，或雖未恢復(fù)正常范圍，但下降10～19 mmHg，收縮壓下降>30 mmHg，24 h尿mALB減少<40%，早期腎損害指標(biāo)有所改善，中醫(yī)癥狀積分減少40%～69%；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血壓比較 2組治療后的收縮壓和舒張壓均有不同程度降低(P均<0.05)，且觀察組收縮壓和舒張壓均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組早期高血壓腎病患者治療前后血壓比較

2.22組治療前后腎功能指標(biāo)比較 2組治療后的尿mALB、尿β2-MG及血Cys C水平均顯著降低，且觀察組各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組早期高血壓腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.32組治療前后炎癥因子水平比較 2組治療后的血IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著降低，且觀察組各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組早期高血壓腎病患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.42組治療效果比較 觀察組和對(duì)照組總有效率分別為93.3%，78.7%，2組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組早期高血壓腎病患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查，有24%終末期腎病是由高血壓腎損害所致，是僅次于慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病之后的第三大病因。高血壓腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、多種細(xì)胞炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素有關(guān)[7]。有學(xué)者認(rèn)為，巨噬細(xì)胞參與高血壓腎臟損傷和腎纖維化的病理過程[8]。分析可能是由于巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腎組織，使促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增高，引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害；同時(shí)，炎癥反應(yīng)又通過巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，引起氧化應(yīng)激，加重腎臟器官損傷；且巨噬細(xì)胞在腎臟聚集，可增加各型膠原和纖維連接蛋白表達(dá)，引起腎纖維化，加劇腎損傷，出現(xiàn)腎功能不全[2-3]。另有研究報(bào)道，通過抑制巨噬細(xì)胞腎浸潤(rùn)或巨噬細(xì)胞分泌炎性因子，可抑制巨噬細(xì)胞募集，減輕腎臟組織炎癥，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和腎纖維化病理改變，從而減慢高血壓腎損害進(jìn)程[9]。因此早期積極治療高血壓腎病，抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，對(duì)保護(hù)腎功能，延緩腎病進(jìn)展有積極價(jià)值。目前臨床治療高血壓腎病多以控制血壓為核心，但對(duì)于已經(jīng)造成的腎損害尚缺乏特異性治療方案。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均是高血壓慢性腎病首選治療用藥，盡管有助于控制血壓，但也可導(dǎo)致腎小球灌注不足而增加腎損害，此外，對(duì)已經(jīng)存在腎功能不全者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑則易并發(fā)高血鉀，存在用藥矛盾的弊端[10]。因此，如何合理有效控制血壓，發(fā)揮保護(hù)或改善腎功能作用是臨床重點(diǎn)研究課題之一。

中醫(yī)藥在早期高血壓腎病防治中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和發(fā)展空間，中醫(yī)認(rèn)為高血壓腎病屬于“虛勞”“水腫”“腰痛”等范疇，發(fā)病早期主要以“腎虛”為根本，腎精虧虛日久，固攝無力，精微下瀉(蛋白尿)；腎為臟腑之氣的根本，腎陽(yáng)不足則無力推動(dòng)血液，血脈澀滯，運(yùn)行不暢，以致瘀血阻滯[11-13]。根據(jù)上述病機(jī)，臨床應(yīng)以補(bǔ)腎益氣、活血通絡(luò)為治法。本研究采用葉氏活血高腎方治療，該組方中的大黃可通腑泄?jié)帷⒅痧鐾}；桃仁可補(bǔ)腎活血通絡(luò)；莪術(shù)可行氣破瘀，通行血脈；積雪草可清熱利濕、解毒消腫；川牛膝可補(bǔ)腎固經(jīng)，還可逐瘀通經(jīng)。全方配伍共奏補(bǔ)腎固精、活血化瘀行滯之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，桃仁、川牛膝可擴(kuò)張腎血管，增加腎血管灌注量，改善腎循環(huán)，且可保護(hù)血管內(nèi)皮，有助于調(diào)控血壓、減輕腎損害[14-15]；大黃中的活性成分可降低血中尿素氮，減輕尿蛋白，抑制腎臟組織纖維化和代償性增生，改善腎小管硬化程度，延緩腎損傷[16]；莪術(shù)可降低血液黏度，改善腎灌注，延緩腎間質(zhì)纖維化[17]；積雪草可清除巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所產(chǎn)生的活性氧，以對(duì)抗氧化應(yīng)激，且可對(duì)抗巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)激活，抑制炎癥因子持續(xù)釋放，預(yù)防腎小球纖維化、腎小管萎縮及腎微血管硬化[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率及血壓控制效果均優(yōu)于對(duì)照組，提示相較于常規(guī)治療，聯(lián)合葉氏活血高腎方可提高治療效果，有助于控制血壓水平。

在腎小球輕度受損時(shí)，血Cr、BUN仍可維持正常水平，當(dāng)Cr發(fā)生異常升高時(shí)，腎小球?yàn)V過率(GFR)已經(jīng)<50 mL/min，且當(dāng)GFR下降至正常值50%以下時(shí)BUN才會(huì)升高，兩項(xiàng)指標(biāo)不能評(píng)估早期腎損傷。有研究報(bào)道，當(dāng)GFR<80 mL/min時(shí)，尿β2-MG、尿mALB開始異常增高[20]。分析是由于高血壓腎損傷可引起腎小球出現(xiàn)高灌注、高濾過、高壓力，增加基底膜通透性，使腎小球?yàn)V過率降低，引起尿β2-MG升高，同時(shí)還可影響腎小球重吸收，使尿mALB漏出量增加。Cys C是反映腎小球受損靈敏標(biāo)志物之一，正常情況下Cys C可經(jīng)腎小球基底膜完全濾過，在血液循環(huán)中含量極低，當(dāng)腎實(shí)質(zhì)發(fā)生損傷，腎小球?yàn)V過功能發(fā)生障礙，可引起血Cys C含量增高[21]。對(duì)此，本研究將尿β2-MG、尿mALB、血Cys C作為評(píng)估早期腎損傷標(biāo)志物，有助于判斷腎功能損害程度。結(jié)果顯示觀察組治療后的各早期腎損傷指標(biāo)均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合葉氏活血高腎方有助于保護(hù)腎功能。

IL-1β、IL-6、TNF-α 主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，促炎癥因子可通過誘導(dǎo)活化M1型巨噬細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，可使腎小球?yàn)V過屏障受損，損壞腎小球上皮細(xì)胞，引起蛋白尿，并刺激腎小球系膜增生和細(xì)胞外基質(zhì)釋放，引起腎小球硬化[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合葉氏活血高腎方可抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

綜上所述，葉氏活血高腎方輔助治療早期高血壓腎病能更為有效的控制血壓，抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而有助于提高臨床療效，并有利于減輕腎功能早期損傷程度，值得臨床應(yīng)用推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。