范 威

（滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000 ）

噁嗪衍生物按照氮原子和氧原子的位置不同，可分為1,2-噁嗪[1]、1,3-噁嗪[2]、1,4-噁嗪[3]（嗎啉）三種不同的骨架（圖1），是一類重要的醫(yī)藥母體結(jié)構(gòu).1,3-噁嗪具有抗癌、抗炎、抗抑郁[4]等活性，在三種噁嗪骨架中關(guān)注度最高.目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)1,3-噁嗪衍生物的研究日益深入，已發(fā)現(xiàn)了種類繁多的合成方法[5-6]，并還在對(duì)這些合成方法進(jìn)行持續(xù)創(chuàng)新.

圖1 三種噁嗪骨架

Novák 課題組[7]利用銅催化2-乙腈的氧化環(huán)封閉和碳芳基化過程，生成了1,3-噁嗪衍生物.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是時(shí)間過長(zhǎng)（圖2[a]）.唐翔鷹課題組[8]在路易斯酸催化下，通過N-甲苯磺酰腙和鄰醌甲基化物的[4 +2]環(huán)加成反應(yīng)，合成1,3-噁嗪衍生物.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是產(chǎn)率低（圖2[b]）.紀(jì)順俊課題組[9]利用鈀催化的串聯(lián)芳烴/炔烴環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了芴-苯并1,3-噁嗪衍生物的合成.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是需要氧氣條件（圖2[c]）.Osyanin 課題組[10]通過鄰醌甲基化物和氨基醚的偶氮-Diels-Alder 反應(yīng)，構(gòu)建了1,3-噁嗪骨架.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是原料不易制備（圖2[d]）.

圖2 合成1,3-噁嗪衍生物

本課題組選用1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物為原料，以醋酸為溶劑，通過[3+2+1]反應(yīng)，合成了6 例1,3-噁嗪衍生物，拓展了室溫條件下該衍生物的合成（圖3）.

圖3 合成1,3-噁嗪衍生物

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：核磁共振儀；熔點(diǎn)儀；紅外儀；質(zhì)譜儀；單晶衍射儀.

試劑：1-芳基-5-氨基吡唑；芳酮醛水合物；醋酸.

1.2 合成方法

將1-芳基-5-氨基吡唑（1.0 mmol）、芳酮醛水合物（2.0 mmol）、醋酸（2.0 mL）加入到10.0 mL 試管中，室溫條件下充分?jǐn)嚢?反應(yīng)完全后，抽濾，重結(jié)晶，最終得到1,3-噁嗪衍生物.

1.3 表征分析

（（4R,6S）-3-甲基-1-苯基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）雙（（4-溴苯基）甲酮）(3a)：白色固體;熔點(diǎn):202～203 ℃;紅外（ν,cm-1）:1 334,1 398,1 453,1 508,1 599,1 687,1 703,3 266;質(zhì)譜(ESI):C26H20Br2N3O3,581.985 1 [M+H]+;found:581.985 0.

（（4R,6S）-3-環(huán)丙基-1-苯基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）雙（（4-溴苯基）甲酮）(3b)：白色固體;熔點(diǎn):234～236 ℃;紅外（ν,cm-1）：1 336,1 391,1 452,1 517,1 590,1 676,1 690,3 257;質(zhì)譜(ESI):C28H22Br2N3O3,608.000 7[M+H]+;found:608.000 1.

（（4R,6S）-1,3-二苯基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]惡嗪-4,6-二基）雙（（4-溴苯基）甲酮）（3c）：白色固體;熔點(diǎn)>300 ℃;紅外（ν,cm-1）:1 330,1 397,1 452,1 507,1 596,1 688,1 701,3 260;質(zhì)譜（ESI）:C31H22Br2N3O3,644.000 7 [M+H]+;found:644.000 2.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（對(duì)甲苯基）-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）雙（（4-氯苯基）甲酮）（3d）：白色固體;熔點(diǎn):210～211 ℃;紅外（ν,cm-1）:1 331,1 390,1 450,1 513,1 590,1 672,1 694,3 250;質(zhì)譜（ESI）:C27H22Cl2N3O3,506.103 8 [M+H]+;found:506.102 9.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（對(duì)甲苯基）-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）雙（間甲苯基甲酮）（3e）：淺粉紅色固體;熔點(diǎn):197～199 ℃;紅外（ν,cm-1）:1 320,1 395,1 454,1 517,1 608,1 677,1 702,3 273;質(zhì)譜（ESI）:C29H28N3O3,466.213 1 [M+H]+;found:466.213 5.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（對(duì)甲苯基）-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）雙（（2-甲氧基苯基）甲酮）（3f）：白色固體;熔點(diǎn):195～197 ℃;紅外（ν,cm-1）:1 322,1 390,1 455,1 517,1 599,1 673,1 692,3 267;質(zhì)譜（ESI）:C29H28N3O5,498.202 9 [M+H]+;found:498.202 0.

2 結(jié)果與討論

2.1 底物拓展

從對(duì)溴苯甲酰甲醛水合物（2a）出發(fā)，在醋酸作溶劑，室溫條件下，考查1-芳基-5-氨基吡唑（1）的多樣性.如圖4 所示，當(dāng)R 依次是甲基、環(huán)丙基、苯基時(shí)，相應(yīng)的1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c 的產(chǎn)率為77%～82%.

圖4 合成1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c

從1-對(duì)甲苯基-3-甲基-5-氨基吡唑（1d）出發(fā)，在醋酸作溶劑，室溫條件下，考查芳酮醛水合物（2）的多樣性.如圖5 所示，Ar2由吸電子取代基（4-ClPh）調(diào)整為給電子取代基（3-MePh 和2-MeOPh），也能生成相應(yīng)的1,3-噁嗪衍生物3d、3e 和3f.

2.2 單晶測(cè)試

培養(yǎng)了3d 的單晶.圖6 為3d 的分子結(jié)構(gòu)圖.

圖6 3d 的分子結(jié)構(gòu)圖

2.3 代表性譜圖

化合物3a 總計(jì)有19 個(gè)氫.如圖7 所示，氫譜（400 MHz,DMSO-d6）中當(dāng)δ 為7.262～8.075 時(shí)總計(jì)13個(gè)氫，均為芳基上的氫.當(dāng)δ 為5.910～6.563 時(shí)總計(jì)3 個(gè)氫，為1 個(gè)N—H 上的氫和2 個(gè)C—H 上的各1個(gè)氫.在δ=2.000 處有三個(gè)氫，為甲基上的氫.

圖7 3a 的氫譜

化合物3a 有20 個(gè)非對(duì)稱碳.如圖8 所示，碳譜（100 MHz,DMSO-d6）中在δ 為196.9、191.9 處的碳為羰基的碳，在δ=13.7 處的碳為甲基的碳，其余碳的化學(xué)位移與該化合物一一對(duì)應(yīng).

圖8 3a 的碳譜

2.3 反應(yīng)機(jī)理

如圖9 所示，氨基吡唑（1）與芳酮醛水合物（2）通過親核取代生成中間體A，中間體A 與芳酮醛水合物（2）經(jīng)親核取代生成中間體B，中間體B 脫水生成中間體C，中間體C 通過1,2-加成生成1,3-噁嗪衍生物（3）.

圖9 反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

從1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物出發(fā)，在醋酸條件下，通過[3+2+1]反應(yīng)，合成了6 例1,3-噁嗪衍生物，拓展了室溫條件下該衍生物的合成.