董澤平 趙旸 陳凡 李文忠 陳大偉

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，手術(shù)全切除是延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和提高生活質(zhì)量的重要方法［1］，但是由于腫瘤細(xì)胞分化差、增殖迅速、侵襲性強(qiáng)，術(shù)中常難以判斷腫瘤邊界，導(dǎo)致腫瘤殘留［2］，如果擴(kuò)大切除范圍，特別是位于腦功能區(qū)的腫瘤，可能造成永久性神經(jīng)功能損傷。近年來(lái)，多種手術(shù)輔助技術(shù)如神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、熒光引導(dǎo)技術(shù)、術(shù)中超聲檢查（OUS）等的應(yīng)用，使腫瘤全切除率顯著提高［3-6］，但各項(xiàng)技術(shù)均有其局限性，神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)可隨術(shù)中腦脊液釋放和腫瘤部分切除引起腦漂移，降低準(zhǔn)確性；低級(jí)別膠質(zhì)瘤熒光素鈉（FLS）和5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）染色不明顯，邊緣模糊；術(shù)中超聲檢查難以辨別腫瘤邊界和殘留腫瘤。而術(shù)中MRI（iMRI）可以精準(zhǔn)分辨腫瘤邊界，辨認(rèn)重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并及時(shí)更新數(shù)據(jù)，糾正腦組織移位，準(zhǔn)確判斷腫瘤切除程度，從而在保留神經(jīng)功能的前提下最大限度安全切除腫瘤［7］。研究顯示，術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI可以提高不同類(lèi)型膠質(zhì)瘤全切除率，并明顯改善預(yù)后［8］。鑒于此，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院對(duì)比分析熒光引導(dǎo)下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)與術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合熒光引導(dǎo)下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)的有效性和安全性，以期提高患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期和生活質(zhì)量。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）頭部MRI顯示額顳頂枕葉和丘腦占位性病變，T1WI呈低信號(hào)，周?chē)嬖诖笃咝盘?hào)水腫區(qū)，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯不規(guī)則強(qiáng)化或環(huán)狀強(qiáng)化。（2）均行熒光引導(dǎo)下腫瘤切除術(shù)，并經(jīng)術(shù)中冰凍病理及術(shù)后病理證實(shí)為腦膠質(zhì)瘤。（3）所有患者及其家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容和手術(shù)方法知情同意并簽署知情同意書(shū)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）影像學(xué)診斷為腦膜瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或腦膿腫。（2）病變位置表淺，位于非功能腦區(qū)的膠質(zhì)瘤。（3）熒光素鈉過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性。（4）存在MRI掃描禁忌證或安全隱患。

3.一般資料 選擇2017年6月至2018年6月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科住院治療的腦膠質(zhì)瘤患者共53例，男性39例，女性14例；年齡29~73歲，平均（48.24±23.12）歲；原發(fā)腫瘤46例（86.79%），復(fù)發(fā)7例（13.21%）；腫瘤位于額葉26例（49.06%），顳 葉14例（26.42%），頂 枕 葉8例（15.09%），丘腦5例（9.43%）；其中33例（62.26%）腫瘤位于重要腦功能區(qū)，分別位于運(yùn)動(dòng)區(qū)17例，語(yǔ)言區(qū)11例，丘腦5例。根據(jù)術(shù)中是否應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)MRI分為熒光引導(dǎo)組（28例）和術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合熒光引導(dǎo)組（聯(lián)合組，25例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 聯(lián)合組與熒光引導(dǎo)組患者基線臨床資料的比較Table 1. Comparison of basic clinical data between combined group and fluorescence guidance group

二、研究方法

1.熒光引導(dǎo)下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù) 熒光引導(dǎo)組患者根據(jù)腫瘤部位擺放術(shù)中體位，氣管插管全身麻醉。麻醉前行熒光素鈉過(guò)敏試驗(yàn)，將0.50 ml熒光素鈉注射液（5 ml：500 mg，美國(guó)Alcon Laboratories公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20090507）以生理鹽水稀釋至5 ml（終濃度1%）靜脈注射，監(jiān)測(cè)患者生命體征和有無(wú)皮疹，15~30 min后無(wú)異常者即為熒光素鈉過(guò)敏試驗(yàn)陰性。常規(guī)開(kāi)顱顯露腫瘤，靜脈注射10%熒光素鈉10 ml（10~15 mg/kg），觀察腫瘤染色，自淺黃色逐漸加深，5~10 min達(dá)熒光染色高峰，于手術(shù)顯微鏡（OPMI PENTERO 900雙熒光手術(shù)顯微鏡，德國(guó)Zeiss公司）下切除強(qiáng)熒光染區(qū)、弱熒光染區(qū)至無(wú)熒光染區(qū)，結(jié)束手術(shù)（圖1）。本組有15例患者腫瘤位于重要腦功能區(qū)，術(shù)中同時(shí)行神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，在直接皮質(zhì)電刺激（DCS）保護(hù)下切除腫瘤。術(shù)中對(duì)切除的不同熒光染區(qū)行快速冰凍病理學(xué)檢查。

2.術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合熒光引導(dǎo)下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù) 聯(lián)合組患者根據(jù)腫瘤部位擺放體位，氣管插管全身麻醉。根據(jù)術(shù)前多模態(tài)MRI檢查結(jié)果，避開(kāi)重要腦功能區(qū)和神經(jīng)傳導(dǎo)束，選擇適宜手術(shù)入路，于熒光引導(dǎo)下切除腫瘤，熒光素鈉過(guò)敏試驗(yàn)同熒光引導(dǎo)組。如果術(shù)者發(fā)現(xiàn)腫瘤未全切除，腫瘤鄰近重要腦功能區(qū)，腦脊液流失較多致腦組織移位而迷失腫瘤位置，或腦組織腫脹或膨出懷疑顱內(nèi)出血時(shí)，行術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)（3.0T）MRI檢查，由術(shù)者和影像科醫(yī)師共同根據(jù)增強(qiáng)T1WI和T2-FLAIR成像判斷是否腫瘤殘留及其殘留程度。確定無(wú)顱內(nèi)血腫后重新標(biāo)記殘留腫瘤，勾畫(huà)神經(jīng)傳導(dǎo)束，糾正腦組織移位，必要時(shí)可以重復(fù)行MRI檢查，直至全切除腫瘤（圖2），瘤腔內(nèi)無(wú)需止血材料以免干擾術(shù)中MRI的評(píng)估。腫瘤全切除為MRI增強(qiáng)掃描顯示殘留腫瘤體積＜0.175 cm3［9］，腫瘤體積（cm3）=長(zhǎng)徑×寬徑2/2［10］。

3.觀察指標(biāo) （1）有效性：詳細(xì)記錄術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI掃描次數(shù)、手術(shù)時(shí)間、腫瘤全切除率、腦功能區(qū)腫瘤全切除率、腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率。（2）安全性：記錄術(shù)后言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、精神障礙、顱內(nèi)感染和顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生率。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究53例患者均順利完成手術(shù)，腫瘤全切除42例（79.25%），次全切除11例（20.75%）；其中33例腫瘤位于重要腦功能區(qū)（運(yùn)動(dòng)區(qū)、語(yǔ)言區(qū)、丘腦），腫瘤全切除25例（75.76%），次全切除8例（24.24%）；經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)）12例（22.64%），間變性星形細(xì)胞瘤（WHOⅢ級(jí)）17例（32.08%），膠 質(zhì) 母 細(xì) 胞 瘤（WHOⅣ級(jí)）24例（45.28%）；術(shù)后出現(xiàn)言語(yǔ)障礙16例（30.19%）、短暫性肢體活動(dòng)障礙21例（39.62%）、精神障礙6例（11.32%）、顱內(nèi)感染8例（15.09%）、少量硬膜外血腫2例（3.77%），予以脫水、甲潑尼龍沖擊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜和抗感染對(duì)癥治療后7天至3個(gè)月恢復(fù)正常，無(wú)死亡病例。聯(lián)合組患者行術(shù)中MRI掃描1~2次，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于熒光引導(dǎo)組（P=0.000），腫瘤全切率高于熒光引導(dǎo)組（P=0.031），WHO分級(jí)比例兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036），而重要腦功能區(qū)腫瘤全切除程度（P=0.101）和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（P=1.000）組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

本組術(shù)后有41例高級(jí)別（WHOⅢ級(jí)和Ⅳ級(jí)）膠質(zhì)瘤患者輔以放療和替莫唑胺化療。隨訪6~12個(gè)月，有11例（20.75%）患者腫瘤復(fù)發(fā)，其中，熒光引導(dǎo)組8例，6例再次手術(shù)獲得全切除；聯(lián)合組3例，1例再次手術(shù)獲得全切除、2例放棄治療，兩組腫瘤復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.138，表2）。

表2 聯(lián)合組與熒光引導(dǎo)組患者術(shù)后臨床資料的比較Table 2. Comparison of postoperative clinical data between combined group and fluorescence guidance group

討 論

熒光素鈉pH值為8時(shí)熒光染色最強(qiáng)，靜脈注射后有60%~80%與血清白蛋白結(jié)合，其余為游離熒光素，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的熒光。膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長(zhǎng)破壞血-腦屏障，熒光素鈉透過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腫瘤組織和腫瘤侵襲的腦組織，從而呈熒光染色，據(jù)此可清晰辨認(rèn)出腫瘤邊界，術(shù)中指導(dǎo)腫瘤切除。Kuhnt等［11］于熒光素鈉引導(dǎo)下切除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，術(shù)中清晰顯示腫瘤與正常腦組織的界限，且熒光染色區(qū)與術(shù)前CT/MRI增強(qiáng)區(qū)相吻合。Wu等［12］于熒光素鈉引導(dǎo)下切除多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，腫瘤全切除率達(dá)84.4%，且未出現(xiàn)高劑量熒光素鈉導(dǎo)致的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)陳大偉等［13］于熒光素鈉引導(dǎo)下切除腦膠質(zhì)瘤，手術(shù)全切除率為80%。本組患者均靜脈注射熒光素鈉，術(shù)中熒光染色邊界與術(shù)中冰凍病理學(xué)和術(shù)后病理學(xué)結(jié)果相一致，證實(shí)強(qiáng)熒光區(qū)是腫瘤主體部分，弱熒光染區(qū)是術(shù)中常誤認(rèn)為正常腦組織的部分，其中12例星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)）患者熒光染色不明顯，提示熒光素鈉染色在高級(jí)別膠質(zhì)瘤切除術(shù)中可清晰顯示腫瘤邊界，從而提高腫瘤全切除率，但是對(duì)于血-腦屏障破壞不嚴(yán)重的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，熒光素鈉染色則不明顯。此外，熒光素鈉無(wú)法進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，故其標(biāo)記腫瘤的特異性較差，周?chē)ＤX組織亦可呈熒光染色［14］，因此，熒光引導(dǎo)技術(shù)尚不足以用于無(wú)神經(jīng)功能損害的腦膠質(zhì)瘤的全切除。本研究熒光引導(dǎo)組有15例腫瘤位于重要腦功能區(qū)，其中15例行術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，腫瘤全切除9例，全切除率為60%，可能與低級(jí)別膠質(zhì)瘤血-腦屏障相對(duì)完整、熒光素鈉無(wú)染色有關(guān)。術(shù)后16例出現(xiàn)言語(yǔ)障礙、21例發(fā)生短暫性肢體活動(dòng)障礙、6例出現(xiàn)精神障礙、8例發(fā)生顱內(nèi)感染、2例出現(xiàn)少量硬膜外血腫，予脫水、甲潑尼龍沖擊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜和抗感染對(duì)癥治療后，7天至3個(gè)月恢復(fù)。

近年來(lái)，隨著iMRI的應(yīng)用，術(shù)者可以直觀分辨腫瘤邊界，辨別重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)，糾正腦組織移位，從而判斷腫瘤切除程度，并使二次手術(shù)對(duì)腦組織的損傷最小化［15］。iMRI通過(guò)客觀的影像學(xué)證據(jù)，實(shí)時(shí)判斷有否腫瘤殘留，并在保護(hù)神經(jīng)功能的前提下最大限度切除腫瘤，使術(shù)者操作更精準(zhǔn)，降低手術(shù)損傷。Kuhnt等［16］和Woodworth等［17］認(rèn)為，即使術(shù)者判斷顯微鏡下腫瘤全切除，仍有33%~67%殘留，單純采用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)也有約30%的腫瘤殘留。周權(quán)煒等［18］在41例島葉膠質(zhì)瘤切除術(shù)中行MRI檢查，腫瘤全切除16例，次全切除18例，大部切除7例。丁大領(lǐng)等［19］在28例丘腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)中行MRI檢查，腫瘤全切除率達(dá)71.43%（20/28）。Hofmann等［20］的研究顯示，術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)（1.5T）MRI對(duì)殘留腫瘤診斷的靈敏度為98%，特異度為94.3%，準(zhǔn)確度為96.1%，顯著優(yōu)于術(shù)中超聲和術(shù)中低場(chǎng)強(qiáng)（0.15T）MRI。本研究有25例術(shù)前行多模態(tài)MRI導(dǎo)航，精確定位腫瘤體表投影，得以設(shè)計(jì)手術(shù)切口和骨窗，明確腫瘤、腦功能區(qū)、神經(jīng)傳導(dǎo)束和神經(jīng)血管的解剖關(guān)系，從而制定手術(shù)入路和策略，并于術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)下盡可能保留神經(jīng)功能，于熒光引導(dǎo)下最大限度切除腫瘤，術(shù)中首次MRI顯示13例腫瘤全切除，余12例腫瘤位于重要腦功能區(qū)有不同程度殘留，更新手術(shù)計(jì)劃后最終10例全切除，2例因殘留腫瘤緊鄰重要皮質(zhì)功能區(qū)或者皮質(zhì)下傳導(dǎo)束而次全切除，術(shù)后出現(xiàn)言語(yǔ)障礙6例、短暫性肢體活動(dòng)障礙8例、精神障礙2例、顱內(nèi)感染3例，硬膜外血腫1例，經(jīng)對(duì)癥治療后于7天至3個(gè)月恢復(fù)正常，表明術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合熒光引導(dǎo)下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)可以降低術(shù)后永久性神經(jīng)功能障礙發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

本研究有33例（62.26%）腫瘤位于重要腦功能區(qū)，分別位于運(yùn)動(dòng)區(qū)17例、語(yǔ)言區(qū)11例、丘腦5例，腫瘤全切除25例（75.76%），次全切除8例（24.24%），而聯(lián)合組與熒光引導(dǎo)組腫瘤全切除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于聯(lián)合組重要腦功能區(qū)腫瘤次全切除僅2例，樣本量太小，今后尚待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。本組患者術(shù)后隨訪6~12個(gè)月，平均9個(gè)月，有11例（20.75%）腫瘤復(fù)發(fā)，其中，熒光引導(dǎo)組8例，6例再次手術(shù)獲得全切除；聯(lián)合組3例，1例再次手術(shù)獲得全切除、2例放棄治療，兩組腫瘤復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組手術(shù)時(shí)間較熒光引導(dǎo)組耗時(shí)2~3小時(shí)，術(shù)中行MRI檢查時(shí)術(shù)者及相關(guān)人員均及時(shí)撤離至中控室，掃描完成后所有人員重新更換無(wú)菌手術(shù)衣，關(guān)顱時(shí)以含萬(wàn)古霉素的生理鹽水反復(fù)沖洗術(shù)區(qū)，從而有效減少顱內(nèi)感染。

綜上所述，術(shù)中高場(chǎng)強(qiáng)MRI聯(lián)合熒光引導(dǎo)技術(shù)可以顯著提高腦膠質(zhì)瘤全切除率，同時(shí)盡可能保留重要腦功能區(qū)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)，提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。

利益沖突無(wú)