繆麗燕

（蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部臨床藥理研究室，江蘇 蘇州 215006）

1 臨床藥物個體化治療的背景和進展

個體化藥物治療是整合患者特征、病理特征、遺傳因素和環(huán)境因素等因素制定個體患者的給藥方案，以達到藥物治療的安全、有效和經(jīng)濟。該領域的研究進展成為臨床和患者關(guān)注的熱點。

近20 年的個體化藥物治療的發(fā)展隨著藥物濃度分析技術(shù)、基因組計劃、藥物基因組學研究等領域的發(fā)展，患者治療取得了很大的獲益，基于治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測已成為當前個體化治療的主要手段。盡管如此，個體化治療的臨床需求遠遠沒有得到滿足，全世界的臨床和科研工作者仍在致力于如何更好地實現(xiàn)個體化治療。個體化治療研究領域主要集中在：1）患者個體如何選擇用藥方案，藥物是否適用于該個體；2）通過何種技術(shù)或評價方式追蹤患者的治療療效和不良反應，并進行適當調(diào)整；3）如何規(guī)避或警戒藥物耐藥并逆轉(zhuǎn)治療。從早期的循證醫(yī)學、轉(zhuǎn)化醫(yī)學到精準醫(yī)學的提出，當前的個體化藥物治療整合了眾多醫(yī)學思想和范式，從臨床實踐中發(fā)現(xiàn)問題，臨床問題轉(zhuǎn)化成基礎研究，基礎研究的成果回歸臨床研究，臨床研究轉(zhuǎn)化成臨床證據(jù)，從而優(yōu)化臨床治療決策。當前生命科學的發(fā)展也為個體化藥物治療的研究提供了前所未有的手段，研究熱點體現(xiàn)在：1）靶向藥物的研發(fā)；2）具有臨床預測價值的分子標志物探索，比如代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學和微生物組學等多組學技術(shù)聯(lián)合探索和挖掘藥物治療個體差異的臨床分子標志物；3）新技術(shù)發(fā)展推進了臨床轉(zhuǎn)化，比如液態(tài)活檢促進了腫瘤治療的無創(chuàng)檢測、正電子顯像技術(shù)（PET）可以彌補組織活檢的缺陷、基于大數(shù)據(jù)分析模型和定量藥理學模型可以整合數(shù)據(jù)關(guān)系促進臨床應用。

要想實現(xiàn)個體化藥物治療，目前也有諸多難點需要克服：1）藥物治療的有效濃度范圍確定；2）如何整合各個獨立研究中的標志物來系統(tǒng)地認知個體差異的內(nèi)在機制；3）標志物轉(zhuǎn)化為臨床應用的證據(jù)支持。

2 本期文章點評

《正電子顯像技術(shù)在腫瘤免疫治療個體化用藥中的研究進展》一文，蘇州大學附屬第一醫(yī)院繆麗燕教授團隊以腫瘤免疫治療的個體差異為出發(fā)點，綜述了核素示蹤分子影像技術(shù)在腫瘤免疫治療患者篩選、個體化治療藥物劑量優(yōu)化、療效預測和評估等方面的研究和應用進展。核素示蹤分子影像技術(shù)具有空間分辨率高、靈敏度高、不受內(nèi)源性物質(zhì)影響等特點，可在活體無創(chuàng)的情況下對全身腫瘤的抗原表達實現(xiàn)分子水平的動態(tài)監(jiān)測，也可對免疫治療后腫瘤細胞和免疫反應進行系統(tǒng)分析和精確定量，同時還可實現(xiàn)對腫瘤免疫治療的藥物全身分布、代謝和排泄情況的定量和定位分析，可能成為指導腫瘤免疫治療個體化用藥的有效方法。

《臨床藥物個體化治療技術(shù)體系研究進展》一文，海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院陳萬生教授團隊綜述了藥物基因組學技術(shù)、蛋白組學和代謝組學技術(shù)、類器官技術(shù)、治療藥物監(jiān)測（TDM）技術(shù)、真實世界研究技術(shù)等方面，詳細闡述了這些技術(shù)在臨床藥物個體化治療中的作用、進展和存在的缺陷。藥物基因組學信息被證明與藥物選擇和起始劑量相關(guān)，基于人源性類器官或人源性組織異種移植模型的模型篩選有助于選擇較為有效的腫瘤治療藥物，TDM是預測藥物治療靶值更精確最直接的工具，通過對真實世界患者開展真實世界研究能夠達到藥物治療方案的合理評估，提高藥物個體化治療的質(zhì)量和準確性，最終的目的是建立技術(shù)與生物表型的直接相關(guān)性。基于此，陳萬生教授團隊從臨床藥學實踐者的角度提出了基于患者數(shù)據(jù)庫進行藥物治療方案決策，通過構(gòu)建患者數(shù)據(jù)、診療數(shù)據(jù)、基因組、表型組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等臨床藥物個體化治療技術(shù)，臨床藥師可能通過“一鍵查詢”的方式來提供和評估臨床藥物個體化治療。

《基因多態(tài)性與藥物不良反應發(fā)生風險的相關(guān)性及其臨床證據(jù)》一文，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院周國華教授團隊綜述了藥物不良反應相關(guān)的基因多態(tài)性。作者從藥物基因組學知識庫中的臨床證據(jù)評分系統(tǒng)出發(fā)，強調(diào)了基因多態(tài)性與藥物不良反應之間的重要聯(lián)系需要強有力和全面的臨床證據(jù)。緊接著綜述了代謝酶基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性、藥物靶點基因多態(tài)性，免疫分子基因多態(tài)性和其他分子基因多態(tài)性與藥物不良反應的相關(guān)性案例，并總結(jié)歸納了近年來藥物不良反應相關(guān)基因組學中證據(jù)等級較高的研究成果和最新的隊列研究進展。

《腎移植受者聯(lián)合用藥對他克莫司影響及其劑量調(diào)整策略》一文，中南大學湘雅二醫(yī)院顏苗教授團隊綜述了臨床上常見的腎移植術(shù)后他克莫司的相互作用和劑量調(diào)整策略。作者從服用他克莫司抗排異的腎移植患者難以規(guī)避的合并用藥臨床問題出發(fā)，綜述了他克莫司群體藥動學行為和個體差異協(xié)變量，以及抗真菌藥伏立康唑?qū)λ四井a(chǎn)生影響的內(nèi)在機制和量效關(guān)系，總結(jié)出腎移植術(shù)后合并肺部真菌感染的患者使用伏立康唑時需要減少他克莫司的劑量，并根據(jù)TDM 結(jié)果調(diào)整他克莫司用藥方案。同時，文章中也論述了臨床上常用的質(zhì)子泵抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、五酯膠囊等藥物對他克莫司血藥濃度的影響，因此臨床聯(lián)合用藥時應個體化綜合考慮用藥對他克莫司的影響，根據(jù)TDM 結(jié)果不斷及時調(diào)整劑量以達到目標血藥濃度。

本期4 篇文章圍繞個體化藥物治療的不同角度展開論述，有體系建設、新技術(shù)、藥物安全性預測以及藥物相互作用等，對于讀者了解相關(guān)方面的進展以及開展相關(guān)研究提供參考；從個體化藥物治療進展可以看到臨床個體化藥物治療是一個非常廣闊的領域，需要臨床研究、基礎研究、新技術(shù)發(fā)展、大數(shù)據(jù)整合等多角度、多學科領域合作才會有更好的產(chǎn)出與轉(zhuǎn)化；個體化藥物治療也是臨床藥學工作內(nèi)容之一，是藥學學科建設以及藥學高質(zhì)量發(fā)展的重要方面。