編委推薦

Developmental Cell | m6A去甲基化酶在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中的生理意義

N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的mRNA修飾之一，m6A修飾的動態(tài)變化由甲基轉(zhuǎn)移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和閱讀蛋白(Reader)等蛋白復(fù)合物共同調(diào)控。FTO是主要的m6A去甲基化酶之一，最初被認(rèn)為可能與纖毛病和肥胖癥有關(guān)聯(lián)，然而其生理意義及潛在的作用機(jī)制仍然是一個懸而未決的問題。韓國首爾大學(xué)Narry Kim實(shí)驗(yàn)室通過爪蟾、小鼠和人類細(xì)胞澄清了這一問題，發(fā)現(xiàn)FTO在運(yùn)動纖毛發(fā)生(motile ciliogenesis)中的保守調(diào)控作用，并揭示其機(jī)制主要是通過去甲基化從而穩(wěn)定纖毛發(fā)生主導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子FOXJ1的mRNA (2021年3月23日在線發(fā)表，doi:10.1016/j.devcel.2021.03.006)。爪蟾胚胎中FTO的缺失導(dǎo)致廣泛的運(yùn)動纖毛缺陷，并且發(fā)現(xiàn)FOXJ1是引起該表型的主要靶標(biāo)之一。在人類氣道上皮細(xì)胞中，F(xiàn)TO的敲低同樣導(dǎo)致FOXJ1 mRNA的不穩(wěn)定、纖毛細(xì)胞的丟失以及杯狀細(xì)胞的增生?；蚯贸∈笤谶^敏實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的哮喘樣表型，這歸因于氣道上皮中纖毛細(xì)胞的缺陷。該研究揭示了RNA動態(tài)修飾在胚胎發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用，也為運(yùn)動纖毛的發(fā)生提供了新的調(diào)控機(jī)理。■推薦人：嚴(yán)冬

Science | III型分泌系統(tǒng)效應(yīng)因子形成強(qiáng)大而靈活的細(xì)胞內(nèi)毒力網(wǎng)絡(luò)

許多革蘭氏陰性病原體的感染依賴于III型分泌系統(tǒng)(T3SS)外排的毒力效應(yīng)因子。眾多效應(yīng)因子形成一個強(qiáng)大的網(wǎng)絡(luò)，劫持宿主細(xì)胞的重要生命過程，但關(guān)于這個網(wǎng)絡(luò)的組成特征和運(yùn)作方式一直以來尚不清楚。英國帝國理工學(xué)院(倫敦) Gad Frankel 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)在鼠檸檬酸桿菌()中，T3SS效應(yīng)因子形成的毒力網(wǎng)絡(luò)不但強(qiáng)大，而且可以在大量減員的情況下保持網(wǎng)絡(luò)有效和毒性(2021年3月12日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science. abc9531)。通過分析不同T3SS效應(yīng)因子組合形成的毒力網(wǎng)絡(luò)，研究確定形成有效網(wǎng)絡(luò)的極限：最多丟失19個彼此不相關(guān)的效應(yīng)因子或者10個與小腸上皮細(xì)胞免疫應(yīng)答相關(guān)的效應(yīng)因子。此外，研究還發(fā)現(xiàn)效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)的組成有助于宿主適應(yīng)，不同效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)觸發(fā)顯著不同的免疫反應(yīng)，同時也誘導(dǎo)了保護(hù)性免疫。利用大量不同突變組合的數(shù)據(jù)，該實(shí)驗(yàn)室建立了能夠推算細(xì)菌在宿主定植結(jié)果的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，利用效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)有效性的限制因素，獲得了預(yù)測可替代網(wǎng)絡(luò)功能的能力?！鐾扑]人：高海春

Nature Biotechnology | 基于Nanopore測序的環(huán)形RNA數(shù)據(jù)挖掘新技術(shù)

環(huán)形RNA是一類在真核生物中廣泛存在的具有特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)的RNA分子。鑒于環(huán)形RNA與其相對應(yīng)的線性mRNA的相似性，從短讀長測序數(shù)據(jù)中重建環(huán)形轉(zhuǎn)錄本序列具有很大的挑戰(zhàn)性。以前的環(huán)形RNA識別方法受到剪接位點(diǎn)、成環(huán)機(jī)制和細(xì)胞器分布等先驗(yàn)知識的局限，很難從頭發(fā)現(xiàn)新類型的環(huán)形RNA分子。中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶研究團(tuán)隊(duì)建立了基于納米孔技術(shù)對環(huán)形RNA進(jìn)行富集和全長測序的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，與既往方法相比，富集效率提升20倍以上，同時還建立了相應(yīng)環(huán)形RNA識別、重建和定量的新算法(2021年3月11日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41587-021-00842-6)。利用該方法，可系統(tǒng)解析了成年小鼠大腦中環(huán)形RNA多樣性，包括此前所忽略的線粒體來源的和轉(zhuǎn)錄通讀所產(chǎn)生的環(huán)形RNA。利用該方法，還發(fā)現(xiàn)了一類新型的內(nèi)含子自連環(huán)形RNA (intronic self-ligated circ-RNAs)，它們表現(xiàn)出特殊的剪接和表達(dá)模式。該研究豐富了人們對環(huán)形RNA的組成及結(jié)構(gòu)的認(rèn)識，為深入了解這一類特殊的RNA分子奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)?！鐾扑]人：趙方慶

Nature | 發(fā)現(xiàn)m6A調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的新機(jī)制

m6A修飾在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的功能，但其在哺乳動物胚胎發(fā)育早期細(xì)胞命運(yùn)決定過程中的調(diào)控機(jī)制尚不明確。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)，m6A通過其識別蛋白YTHDC1招募SETDB1在轉(zhuǎn)座元件(transposable element, TE)區(qū)域建立H3K9me3修飾，進(jìn)而沉默逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子和等基因以維持小鼠胚胎干細(xì)胞命運(yùn)(2021年3月3日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03313-9)。具體來說，在小鼠胚胎干細(xì)胞中敲除會導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)向2-細(xì)胞類似狀態(tài)轉(zhuǎn)變，回救實(shí)驗(yàn)證明這種轉(zhuǎn)變依賴YTHDC1對m6A的識別。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)YTHDC1靶向一類有m6A修飾的TE RNA，同時染色質(zhì)TE區(qū)域富集H3K9me3抑制型組蛋白修飾，因此這類TE RNA在胚胎干細(xì)胞中通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控被沉默，TE RNA的沉默可以防止胚胎干細(xì)胞命運(yùn)回到2-細(xì)胞類似狀態(tài)。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)YTHDC1識別m6A修飾的TE RNA有助于其靶向染色質(zhì)TE區(qū)域，并招募SETDB1對該區(qū)域進(jìn)行H3K9me3修飾。該工作揭示了RNA水平m6A修飾與染色質(zhì)水平H3K9me3修飾互作調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定的新機(jī)制?！鐾扑]人：張一帆，劉峰

Science | 發(fā)現(xiàn)成體肝細(xì)胞來源的特定肝小葉區(qū)域

作為機(jī)體非常重要的五臟之一，成體肝臟具有新陳代謝、免疫防御、解毒與消化等重要的功能。成體肝臟在生理穩(wěn)態(tài)和損傷再生過程中，肝細(xì)胞的來源一直是極具爭議且亟待解決的問題。2021年2月26日，同時在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)周斌實(shí)驗(yàn)室和得克薩斯州立大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童研究所Hao Zhu實(shí)驗(yàn)室的研究成果。他們通過多種新型的譜系示蹤技術(shù)，揭示了肝臟中肝小葉的中間區(qū)肝細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力，是新生肝細(xì)胞的主要來源。周斌實(shí)驗(yàn)室利用新型的廣譜性和細(xì)胞特異性增殖示蹤技術(shù)(proliferation tracer, ProTracer)，直觀、精準(zhǔn)、長時程地標(biāo)記和檢測了增殖性肝細(xì)胞的特定區(qū)域(2021年2月26日在線發(fā)表，doi: 10.1126/ science.abc4346)。Hao Zhu實(shí)驗(yàn)室采用14種肝小葉區(qū)域特異性的轉(zhuǎn)基因小鼠品系，全面性、系統(tǒng)性、精準(zhǔn)性地示蹤了增殖性肝細(xì)胞的特定空間分布，并揭示了增殖性的肝細(xì)胞受IGFBP2-mTOR-CCND1信號通路調(diào)控的分子機(jī)制(2021年2月26日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abb1625)。殊途同歸，兩個實(shí)驗(yàn)室采用不同的示蹤技術(shù)，均發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞的空間異質(zhì)性，揭開了新生肝細(xì)胞主要來源于肝小葉中間區(qū)的奧秘。這一重大發(fā)現(xiàn)不僅統(tǒng)一了肝臟生物學(xué)中的認(rèn)知，也為肝臟再生與疾病治療提供了理論基礎(chǔ)?！鐾扑]人：高素偉，劉峰

Nature Plants | 通過CRISPR-Cas9技術(shù)對CLE進(jìn)行基因編輯，提高玉米產(chǎn)量性狀

在作物馴化過程中，有些產(chǎn)量性狀的形成與分生組織(meristem)的增大有關(guān)。分生組織的發(fā)育受CLAVATA-WUSCHEL (CLV-WUS)路徑CLE小肽信號的調(diào)控。但基因突變后，會產(chǎn)生劇烈的表型變化，無法在育種和生產(chǎn)中有效利用。最近，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL) David Jackson研究組通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對3個基因進(jìn)行了編輯，獲得了效應(yīng)較弱的突變體，僅部分增大分生組織，從而有效地提高了玉米的產(chǎn)量性狀(2021年2月22日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41477-021-00858-5)。和是兩個抑制分生組織發(fā)育的CLE小肽基因。通過CRSIPR-Cas9技術(shù)對和的啟動子進(jìn)行編輯，獲得了多個部分調(diào)低和表達(dá)的弱突變體，可以在維持果穗正常發(fā)育的前提下，增加籽粒行數(shù)和籽粒產(chǎn)量。是一個與有部分功能冗余的同源基因。通過基因編輯獲得了的功能缺失突變體，也能維持果穗正常發(fā)育，并增加籽粒行數(shù)和籽粒產(chǎn)量。該研究是通過基因編輯技術(shù)提高作物產(chǎn)量性狀的成功案例?！鐾扑]人：宋任濤

Science Advances | 精子miRNA介導(dǎo)抑郁癥代際遺傳

抑郁癥成因復(fù)雜并可跨代遺傳，然而患病親本與子代高患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確。隨著表觀遺傳學(xué)研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)表觀調(diào)控可為解析這類跨代遺傳提供可能。近日，南京大學(xué)陳熹、朱景寧和張辰宇教授的研究團(tuán)隊(duì)在精子miRNA介導(dǎo)抑郁癥代際遺傳方向取得了重要進(jìn)展(2021年2月10日在線發(fā)表，doi: 10.1126/sciadv.abd7605)。該研究發(fā)現(xiàn)，雄性抑郁癥小鼠可通過精子miRNA表達(dá)譜的變化將“抑郁”的信息傳遞給子代小鼠，產(chǎn)生抑郁。為驗(yàn)證上述過程中關(guān)鍵miRNA的直接作用，他們將“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵，發(fā)現(xiàn)其后代同樣表現(xiàn)出抑郁癥狀；而下調(diào)這些“致抑郁”miRNA的表達(dá)則可削弱抑郁表型。結(jié)合高通量測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，miRNA的上調(diào)影響了早期胚胎中關(guān)鍵基因的表達(dá)，導(dǎo)致子代神經(jīng)發(fā)育存在紊亂，進(jìn)而使得子代在壓力誘導(dǎo)下更易產(chǎn)生抑郁。這一新發(fā)現(xiàn)不僅拓展了人們對精子介導(dǎo)表觀遺傳的認(rèn)識，同時為抑郁的跨代遺傳提供了新的分子機(jī)制。此外，他們通過人為干預(yù)精子中miRNA的表達(dá)水平，實(shí)現(xiàn)了對子代抑郁的治療。這為抑郁癥未來的診斷和遺傳干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)和思路，具有一定的臨床應(yīng)用潛力?！鐾扑]人：劉默芳