楊葛亮，梁偉林，張威

1.上海醫(yī)藥臨床研究中心醫(yī)學(xué)事務(wù)部，上海 200031；2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)針灸科，北京 100853；3.解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū)綜合內(nèi)科，北京 100041；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長海醫(yī)院）泌尿外科，上海 200433

近年來，隨著中醫(yī)藥治療腫瘤的普及，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是臨床研究，每年有大量回顧性或前瞻性相關(guān)研究正在開展中，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT）也越來越多，形成了許多以中藥復(fù)方、中成藥為主的治療方案[1-3]。中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程加快促使中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的臨床研究也越來越重視以規(guī)范化的循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)，以促進(jìn)研究成果被國內(nèi)外同行認(rèn)可及推廣[4，5]。然而，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤臨床研究的開展數(shù)量、規(guī)模、特征、研究質(zhì)量以及存在的問題尚無任何研究報(bào)道。因此，本文對(duì)近10 年內(nèi)發(fā)表在國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊上中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc）、中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI）、萬方中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP）所收錄的有關(guān)中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的臨床研究文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為2007年1月1日至2016年12月31日。具體檢索策略采用計(jì)算機(jī)檢索與人工檢索相結(jié)合的方法：(1）計(jì)算機(jī)檢索：在CBMdisc、CNKI、Wanfang Data、VIP 中文數(shù)據(jù)庫中，以中文主題詞進(jìn)行檢索：(“腫瘤”O(jiān)R“惡性腫瘤”O(jiān)R“癌”）AND(“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”）為檢索式；(2）人工檢索：在上述中文全文數(shù)據(jù)庫中，選擇檢索文獻(xiàn)的學(xué)科類型為：中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)；中國醫(yī)學(xué)；中醫(yī)中藥。通過學(xué)科類別進(jìn)行全面檢索，并逐條閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要及全文，篩選文獻(xiàn)。人工檢索的主要目的為補(bǔ)充計(jì)算機(jī)檢索過程中可能遺漏的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文章類型為論著；研究類型為臨床研究；主要干預(yù)手段為中醫(yī)藥治療，包括方藥、成藥、針灸、推拿等；研究的疾病類型為惡性腫瘤，且診斷明確；有明確的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；有具體可評(píng)價(jià)療效的病例數(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

文章類型為觀察性研究、綜述、述評(píng)、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、薈萃分析；重復(fù)發(fā)表的研究，僅納入1篇，其余均排除；隨訪研究、二次分析研究；研究疾病包含兩種或兩種以上腫瘤；無明確的研究結(jié)果或結(jié)論。

1.4 數(shù)據(jù)提取

通過閱讀每篇文獻(xiàn)的題目、摘要及全文，來判斷文獻(xiàn)是否納入。納入、排除的過程在EndnoteX6.0中進(jìn)行。

對(duì)于納入的文獻(xiàn)，詳細(xì)采集其出版年份、期刊名、期刊類型、核心期刊情況、腫瘤類型、第一作者單位、研究類型(RCT/非RCT，前瞻性/回顧性）、研究中心情況(單中心/多中心）、干預(yù)目的、干預(yù)方式、干預(yù)中是否有中醫(yī)辨證、隨機(jī)化方法、分組方式(有無對(duì)照、對(duì)照類型）、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、主要結(jié)局指標(biāo)、樣本量、樣本量的計(jì)算情況、臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況、盲法設(shè)置(雙盲/單盲/開放性）、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、研究結(jié)果(陽性/陰性）、患者依從性情況、病例脫落情況、倫理學(xué)規(guī)范、安全性評(píng)價(jià)情況、隨訪情況、基金資助情況等。

通過閱讀全文或在“中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”網(wǎng)站(www.chictr.org.cn）上對(duì)每篇研究的題目、研究實(shí)施單位、研究主管單位等信息進(jìn)行檢索的方式獲取每篇文章的注冊(cè)信息。如上述兩項(xiàng)手段仍未能查找到明確的注冊(cè)信息，則我們認(rèn)為文章沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注冊(cè)。此外，對(duì)于納入研究的每篇文獻(xiàn)，凡在文中明確將自身研究類型設(shè)定為RCT 研究，且其研究設(shè)計(jì)符合隨機(jī)化、對(duì)照、重復(fù)原則的前瞻性研究則被判定為RCT研究。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

根據(jù)臨床流行病學(xué)原理，參考美國國家癌癥研究院“CAM 領(lǐng)域中癌癥臨床研究循證醫(yī)學(xué)的強(qiáng)度等級(jí)”、CONSORT 核對(duì)表中的25 項(xiàng)條款以及Newcastle-Ottawa Scale、STROBE、GRADE、JBI循證衛(wèi)生保健中心對(duì)干預(yù)性研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等，采用描述性及比較性分析，從核心期刊發(fā)文數(shù)量、研究中心情況、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)化、盲法設(shè)置、樣本量、樣本量計(jì)算、臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、隨訪情況、基金資助、安全性評(píng)價(jià)及倫理規(guī)范等方面對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)[6-10]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用均數(shù)、中位數(shù)、百分比等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。在比較兩組文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)的方法；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)的方法。以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)分析均在SPSS 21.0軟件內(nèi)進(jìn)行統(tǒng)一處理。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

根據(jù)檢索策略，共初篩到9 039篇，通過閱讀題目、摘要及全文后，最終473篇中醫(yī)藥治療腫瘤的臨床研究文獻(xiàn)被納入。近10 年來，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤領(lǐng)域發(fā)表的臨床研究數(shù)量上呈整體增多的趨勢(shì)(圖1）。

圖1 2007-2016年發(fā)表的中醫(yī)藥治療惡性腫瘤臨床研究的數(shù)量及趨勢(shì)Figure 1 The Number and Trend of Articles in Cancer Treatment of Traditional Chinese Medicine

近10 年，年均發(fā)表中醫(yī)藥治療惡性腫瘤論文(47.3 ± 6.3）篇。肺癌是開展研究最多的惡性腫瘤，占了總數(shù)的38.1%，其次是胃癌、肝癌，均各占了12.9%。在雜志類型上，發(fā)表在中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合類期刊的占了73.2%。在研究類型上，前瞻性研究占了78.0%。干預(yù)方式上，以中藥復(fù)方研究為主，占了71.9%。干預(yù)目的上，以中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)治療(化療、放療），增效減毒的目的為主，占了60.3%。主要結(jié)局指標(biāo)以有效率為主，占了57.9%。研究結(jié)果為陽性的有381篇(80.5%）。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 發(fā)表期刊類型、基金資助的數(shù)量及層次

共有293 篇(61.9%）發(fā)表在核心期刊上，其中，91 篇(19.2%）為中文核心期刊論文，202 篇(42.7%）為科技核心期刊論文，與2007-2011 年的研究相比，2012-2016 年所發(fā)表的核心期刊論文數(shù)量有所增長(P=0.023）。109 篇研究(23.0%）有基金資助，其中23 篇(4.9%）獲得了國家級(jí)資助，65篇(13.7%）獲得了省部級(jí)資助。

2.2.2 研究設(shè)計(jì)

有445 篇研究(94.1%）為單中心研究。252 篇研究(53.3%）有明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，與2007～2011年相比，2012-2016年的研究有納入排除標(biāo)準(zhǔn)的比例更高(P＜0.000 1）。有358 篇研究(75.7%）進(jìn)行了隨機(jī)化分組，2012-2016年的隨機(jī)化比例顯著高于2007-2011 年(P＜0.000 1），其中，僅有103 篇研究(28.8%）對(duì)具體的隨機(jī)化分組方法進(jìn)行了說明，另有15 篇研究采用了錯(cuò)誤的隨機(jī)分組方法(8篇按“就診順序”隨機(jī)入組，7篇按“入院順序”隨機(jī)入組），而其余200 余篇研究均未對(duì)“隨機(jī)化步驟”進(jìn)行任何描述。共有33 篇研究(7.0%）為RCT研究。

2.2.3 統(tǒng)計(jì)方法、樣本量及樣本量計(jì)算

有327 篇研究(69.1%）提及且給出具體統(tǒng)計(jì)方法；39 篇(8.2%）提及但未說明具體統(tǒng)計(jì)方法；107 篇(22.6%）未提及統(tǒng)計(jì)方法，其中，2012-2016年的研究在統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)范性上優(yōu)于2007-2011年的研究(P＜0.000 1）。近10 年，納入研究的平均樣本量為(81.6±74.1）例，其中，2007-2011年(前5年）的平均樣本量為(70.6±43.1）例，2012-2016年(后5 年）的平均樣本量為(91.0±91.7）例，后5 年較前5年的樣本量有了明顯的增長(P=0.003）。無一篇文獻(xiàn)提及樣本量的計(jì)算方法。

2.2.4 臨床試驗(yàn)注冊(cè)、隨訪、依從性、病例脫落及安全性評(píng)價(jià)等

無一篇文獻(xiàn)提及臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況。僅有58篇研究(12.3%）介紹了患者依從性情況。記錄、分析患者病例脫落情況的研究分別僅占4.0%和2.1%。僅有13 篇研究(2.7%）獲得了相關(guān)倫理委員會(huì)審批。僅有1 篇研究(0.4%）進(jìn)行了意向性分析。有187 篇研究(39.5%）報(bào)道了隨訪情況。有295 篇研究(62.4%）報(bào)道了安全性評(píng)價(jià)情況，其中，有266 篇研究(90.2%）出現(xiàn)過不良反應(yīng)。干預(yù)中有辨證論治的研究占了48.2%。

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院發(fā)文量分別居所有機(jī)構(gòu)的前三位。遼寧中醫(yī)雜志、新中醫(yī)、河南中醫(yī)、中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育、中華中醫(yī)藥學(xué)刊發(fā)文量分別居所有期刊的前五位。在常見腫瘤的臨床研究上，廣安門醫(yī)院、龍華醫(yī)院在肺癌領(lǐng)域開展的研究最多；江蘇省中醫(yī)院、廣安門醫(yī)院在胃癌領(lǐng)域開展的研究最多；廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院在肝癌領(lǐng)域開展的研究最多；上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院及岳陽醫(yī)院在結(jié)直腸癌領(lǐng)域開展的研究最多。

3 討論

通過本研究發(fā)現(xiàn)，過去10 年間發(fā)表在中醫(yī)藥治療惡性腫瘤領(lǐng)域的臨床研究473篇，發(fā)文數(shù)量上呈整體增多的趨勢(shì)，從發(fā)表期刊的層次來看，超過60%的研究發(fā)表在核心期刊上，且核心期刊論文數(shù)也呈現(xiàn)出逐年增長的勢(shì)頭；從基金資助的數(shù)量及層次來看，近四分之一的研究有基金資助，其中88篇研究(18.6%）獲得了省部級(jí)及以上基金資助，上述幾項(xiàng)數(shù)據(jù)均反映出我國中醫(yī)藥治療腫瘤臨床研究取得了不小的成果。

然而，通過文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，我們也發(fā)現(xiàn)了目前該學(xué)科領(lǐng)域存在不少問題亟待解決，主要有以下幾點(diǎn)：僅有252 篇研究(53.3%）設(shè)立了明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)隨機(jī)化分組重視不夠，只有28.8%的研究對(duì)具體的隨機(jī)化分組方法進(jìn)行說明，而其余200 多篇研究均未對(duì)隨機(jī)化步驟進(jìn)行任何描述，另有15 篇研究采用了完全錯(cuò)誤的隨機(jī)分組方法，分組方法不符合隨機(jī)化原則，實(shí)際為非隨機(jī)化分組；設(shè)立對(duì)照的總體比例為86.3%，對(duì)于部分未設(shè)立對(duì)照的研究，其研究質(zhì)量可能存在一定問題。另外，絕大多數(shù)為單中心研究(94.1%），且開展的相關(guān)RCT 研究比例過低，僅有33 篇(7.0%）。RCT研究是臨床研究中證據(jù)等級(jí)最高、代表性最強(qiáng)的研究類型，其數(shù)量和質(zhì)量在一定程度上反映出學(xué)科領(lǐng)域的臨床研究的整體水平[11-13]。另外，在33篇RCT 中，大多數(shù)研究為開放式研究，極少采用盲法。開放式研究的主觀因素影響較大，其研究結(jié)果的偏倚也更明顯。當(dāng)然，開放式研究的比例過高可能與中醫(yī)藥干預(yù)措施不容易設(shè)置盲法有關(guān)。近10 年開展的數(shù)百項(xiàng)臨床研究中，無一項(xiàng)對(duì)樣本量進(jìn)行計(jì)算，反映了國內(nèi)研究在此方面所存在較大缺陷[14]。不僅如此，未能進(jìn)行樣本量計(jì)算還可能造成了實(shí)際樣本量例數(shù)過低，平均例數(shù)僅為81例，研究所得結(jié)果的代表性及可信度不強(qiáng)。安全性評(píng)價(jià)是臨床研究中不可缺失的一部分，其重要性甚至超過了臨床療效，安全性評(píng)價(jià)可直接否定一種藥物或者療法，是維護(hù)受試對(duì)象生命安全的重要舉措，也是赫爾辛基宣言及倫理觀念的核心體現(xiàn)。本研究中僅62.4%的文獻(xiàn)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。此外，僅有12.3%的研究對(duì)患者的依從性進(jìn)行說明。僅有19 篇研究(4.0%）記錄了病例脫落情況。腫瘤患者的隨訪工作極為重要，隨訪可觀察臨床療效、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，有利于發(fā)現(xiàn)腫瘤本身或者治療引起的各類問題及評(píng)價(jià)軀體、心理影響。僅有39.5%的研究報(bào)道了隨訪情況。2005年，國際醫(yī)學(xué)期刊委員(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）出臺(tái)了嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)注冊(cè)規(guī)定，其目的在于盡可能地減少臨床試驗(yàn)中可能存在的偏倚，從而使公眾能夠得到透明、準(zhǔn)確、真實(shí)的相關(guān)信息。但在本研究中，無任何一篇研究進(jìn)行了臨床試驗(yàn)注冊(cè)，今后的前瞻性干預(yù)性的臨床研究應(yīng)在研究設(shè)計(jì)之初做好臨床試驗(yàn)注冊(cè)工作，為患者及同行們提供透明、可靠的信息。在本研究中，僅有13 篇研究(2.7%）獲得了相關(guān)倫理委員會(huì)審批。臨床研究中的療效評(píng)價(jià)一般分為主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)一般為1個(gè)，次要結(jié)局指標(biāo)可以有多個(gè)。在本研究中，絕大多數(shù)研究未能分清主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，且療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)各異，缺乏規(guī)范性。其中，最常見的主要結(jié)局指標(biāo)是有效率，占了57.9%，而國際上腫瘤臨床研究的主要結(jié)局指標(biāo)一般選用生存時(shí)間或疾病進(jìn)展時(shí)間等。在統(tǒng)計(jì)方法上，有22.6%的研究未曾提及任何統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，另有8.2%的研究僅提及但未能說明具體方法。有30%的研究在統(tǒng)計(jì)方法上存在不足，其研究結(jié)果的科學(xué)性和可靠性可能難以令人信服。

臨床研究總體質(zhì)量不高，可能主要與中醫(yī)藥學(xué)者對(duì)于國際上臨床研究相關(guān)的規(guī)范、指南等不熟悉以及相對(duì)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)分析等有關(guān)，從各個(gè)指標(biāo)的分析來看，普遍缺乏規(guī)范的設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制。對(duì)于RCT 而言，應(yīng)該嚴(yán)格遵循國際通用的CONSORT標(biāo)準(zhǔn)。此外，在本研究中的中醫(yī)藥干預(yù)方式中進(jìn)行中醫(yī)辨證論治的比例高達(dá)48.2%，意味著近半數(shù)的研究采用中醫(yī)辨證論治的方法進(jìn)行中藥復(fù)方治療，然而，中醫(yī)辨證論治與規(guī)范化臨床研究存在一定矛盾，中醫(yī)辨證論治是中醫(yī)的特色，屬于個(gè)體化治療，不同醫(yī)生對(duì)同一個(gè)患者辨出的證型也不盡相同；而臨床研究，尤其是RCT 研究，講究的是標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化[15]。因此，中醫(yī)辨證論治意味著臨床重復(fù)性、推廣性較差，而臨床試驗(yàn)的開展又很難兼顧辨證的個(gè)體化需求。如何解決此類矛盾，尚需循證醫(yī)學(xué)在方法學(xué)上能有兩者兼顧的突破。就現(xiàn)階段而言，開展規(guī)范化的臨床研究，應(yīng)該盡可能地統(tǒng)一干預(yù)方式，可以把患者的證型放入基線資料并做亞組分析，來觀察其與干預(yù)方式的關(guān)系[16]。

在295篇報(bào)道了安全性評(píng)價(jià)研究中，有266篇(90.1%）出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如此之高的不良反應(yīng)發(fā)生率可能與大量研究將中醫(yī)藥與化療等聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)，雖然單純化療、靶向治療的不良反應(yīng)發(fā)生率也非常高，但是臨床醫(yī)生還是應(yīng)該慎重對(duì)待兩者聯(lián)合應(yīng)用的情況，嚴(yán)格把握聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)機(jī)、臨床適應(yīng)癥及潛在風(fēng)險(xiǎn)等。

本研究存在一些不足與局限性。首先，一些可能有關(guān)臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)未能被梳理、分析，如患者基線資料的相似度等[10]。其次，相比較國內(nèi)既往開展的文獻(xiàn)研究，本研究對(duì)RCT的定義標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，因此，最終被判定為RCT的數(shù)量較少，2007 年發(fā)表的一項(xiàng)評(píng)價(jià)肺癌RCT 研究質(zhì)量的文獻(xiàn)在10 年內(nèi)納入了124 篇，2008 年發(fā)表一項(xiàng)評(píng)價(jià)胃癌RCT研究質(zhì)量的文獻(xiàn)在5年內(nèi)納入了79 篇，在上述兩項(xiàng)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)研究中，即凡文獻(xiàn)中提及“隨機(jī)分配”或“隨機(jī)分組”，即可視為RCT[17，18]。待后續(xù)研究質(zhì)量逐步提升后，可依據(jù)國際通用標(biāo)準(zhǔn)和要求，再對(duì)本領(lǐng)域RCT 質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。