徐帥 余鋒 徐道明 趙春竹 吳文忠

1.淮陰師范學(xué)院體育學(xué)院，江蘇 淮安 223300 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029 3.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266000

肌肉(muscle)與骨骼(skeleton)相毗鄰，是機(jī)體不可分割的兩個(gè)重要部分，共同組成肌骨系統(tǒng)(musculoskeletal system)以完成機(jī)體行進(jìn)、站立和運(yùn)動(dòng)功能，以及機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)調(diào)節(jié)和營養(yǎng)等。《健康中國行動(dòng)(2019—2030年)》指出，截至2018年底，我國60歲及以上老年人約2.49億，65歲及以上約1.67億。老齡化的快速發(fā)展，使得老年人機(jī)體退化受到重視。其中，肌肉退化引發(fā)的肌少癥(sarcopenia)，骨骼衰減引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)[1]，嚴(yán)重威脅老年人生命健康安全。隨之，肌骨交互機(jī)制深入探析，肌肉和骨骼可通過分泌性因子進(jìn)行互相調(diào)節(jié)。雙能X線吸收測試儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)亦驗(yàn)證了肌肉和骨骼之間的相關(guān)性，這也為研究肌少癥和骨質(zhì)疏松癥共發(fā)病提供了研究導(dǎo)向。在肌骨共病的相關(guān)論述中，2016年肌少癥和骨質(zhì)疏松癥相伴病證，被統(tǒng)稱為“活動(dòng)障礙綜合征”(dysmobility syndrome)[2]，2019年又引出了“肌骨共減綜合癥”(osteosarcopenia)相關(guān)論述[1]，亦說明肌骨共減綜合癥受到學(xué)術(shù)持久的關(guān)注，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥串?dāng)_(crosstalk)為肌骨共病機(jī)制提供了新的研究靶向。

1 肌骨流行病學(xué)探析

機(jī)體成分大約在同一時(shí)段內(nèi)會(huì)出現(xiàn)肌肉耗損和骨質(zhì)流失現(xiàn)象。肌肉質(zhì)量在25歲左右達(dá)到峰值，30歲后即出現(xiàn)肌肉質(zhì)量丟失，50歲時(shí)肌肉纖維數(shù)量略微減少，60歲后進(jìn)入快速衰弱狀態(tài)。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥癥狀劃分為：前肌少癥(肌肉質(zhì)量下降)、肌少癥(肌肉質(zhì)量下降、伴隨肌力下降或身體功能喪失)和嚴(yán)重肌少癥(肌肉質(zhì)量下降、肌力下降、身體功能喪失)。與肌肉流失現(xiàn)象類似，機(jī)體骨量在30歲前為骨量上升期，在30歲左右達(dá)到峰值，隨后進(jìn)入骨量減少階段，該現(xiàn)象在絕經(jīng)婦女中表現(xiàn)的更為嚴(yán)重。研究表明，肌肉質(zhì)量的增減與骨密度(bone mineral density，BMD)的增減呈正相關(guān)。

肌少癥和骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重威脅老年人健康，已成為老年醫(yī)學(xué)關(guān)注的研究重點(diǎn)。亞洲地區(qū)老年人肌少癥的患病率為4.1 %～11.5 %，我國大陸高齡農(nóng)村男性肌少癥患病率為6.4 %，女性肌少癥患病率為11.5 %[3]，其中70歲以上男性肌少癥患病率為13.2 %，女性肌少癥患病率為4.8 %[4]。預(yù)計(jì)到2050年全球罹患肌少癥人數(shù)將高達(dá)5億人。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018年公開發(fā)布的首個(gè)中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果分析指出，50歲以上人群患病率為19.2 %，且中老年女性問題尤甚，50歲以上女性患病率達(dá)32.1 %，遠(yuǎn)高于同齡男性的6 %，而65歲以上女性患病率更是達(dá)到了51.6 %，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為我國50歲以上人群的重要健康問題。

2 肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的生物學(xué)機(jī)制探析

2.1 肌少癥的生理功能特點(diǎn)

肌少癥被視為老年人機(jī)體衰老過程，2018年EWGSOP會(huì)議(簡稱EWGSOP2)將肌少癥重新定義為：一種進(jìn)行性、廣泛性，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果發(fā)生可能性增加的肌肉疾病。肌少癥的肌肉質(zhì)量指數(shù)是指女性<5.67 kg/m2、男性<7.23 kg/m2的特異性均值。肌少癥的變化基于機(jī)能中營養(yǎng)、激素、代謝、免疫功能減弱，以及運(yùn)動(dòng)單元、肌纖維退化，肌肉質(zhì)量和肌肉力量顯著下降。肌少癥中肌肉質(zhì)量變化受到了更為深入的關(guān)注[5]。除此以外，肌肉纖維丟失的肌肉量減少、或肌纖維萎縮也是造成肌少癥的原因之一。

肌少癥發(fā)生機(jī)制包括以下特征：激素導(dǎo)致的變化：類固醇激素(corticosteroids)、生長激素(growth hormone，GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth hormone 1，IGF-1)表達(dá)水平改變、甲狀腺功能異常、胰島素抵抗；年齡導(dǎo)致的變化：性激素水平下降、細(xì)胞凋亡、線粒體紊亂；廢用性缺陷導(dǎo)致的變化：久坐不動(dòng)、機(jī)體活動(dòng)受限引發(fā)的機(jī)能退化；以及神經(jīng)退行性疾??；營養(yǎng)不良；惡病質(zhì)等[6]。最新研究發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量下降會(huì)增加代謝綜合癥發(fā)生，而代謝綜合癥惡化又可進(jìn)一步增加冠心病、高血壓等心腦血管疾病的患病率。

2.2 骨質(zhì)疏松癥的生理功能特點(diǎn)

肌少癥患者的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)高，老年人臀肌體積增加有助于降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。即肌少癥會(huì)引發(fā)骨微結(jié)構(gòu)變化，骨質(zhì)疏松是以低骨量為特征的骨骼疾病，易出現(xiàn)骨微結(jié)構(gòu)退化和骨折風(fēng)險(xiǎn)。50～65歲女性雌激素缺乏，可影響至絕經(jīng)后15～20年之久，其中雌激素的缺乏與骨小梁吸收加快有關(guān)，使得骨穩(wěn)態(tài)失衡，引起骨質(zhì)疏松癥發(fā)生；男性主要特征是骨皮質(zhì)和骨小梁丟失[8]。美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(The National Osteoporosis Foundation，NOF)建議對(duì)65歲以上女性和70歲以上男性進(jìn)行BMD檢測[9]?；贐MD的檢測，BMD值減1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為正常，降低(1～2.5)SD為骨質(zhì)減少，降低2.5 SD以上為骨質(zhì)疏松癥。

骨質(zhì)疏松癥根據(jù)其發(fā)病原因可分為兩種，一原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，通常與年齡和性激素缺乏有關(guān)，使得骨小梁持續(xù)惡化。絕經(jīng)女性與雌激素生成減少有關(guān)；老年男性與性激素結(jié)合球蛋白活性減弱有關(guān)。二繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，由合并癥和/或藥物引起，涉及鈣、維生素、炎癥反應(yīng)和性激素失衡機(jī)制，男性過度飲酒，糖皮質(zhì)激素和性腺功能減退易引起骨質(zhì)疏松；女性高鈣尿癥、鈣吸收不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、維生素D缺乏癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等易引起骨質(zhì)疏松[10]。

3 肌骨共減綜合癥的生物學(xué)機(jī)制探析

肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的病理生理學(xué)揭示了機(jī)體重疊特征(圖1)。針對(duì)300多例髖部骨折女性的研究，58 %患有肌少癥[11]。男性肌骨共減綜合癥患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍[12]。即機(jī)體患有肌少癥/骨質(zhì)疏松癥后，在導(dǎo)致肌肉/骨骼質(zhì)量下降的基礎(chǔ)上，會(huì)引發(fā)骨骼/肌肉功能的代償性衰減，最終引起并發(fā)性機(jī)體功能喪失，導(dǎo)致肌骨共減綜合癥的生成和進(jìn)一步惡化，引發(fā)機(jī)體殘疾和骨折死亡率的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。

圖1 肌骨共減綜合癥的生物學(xué)機(jī)制示意圖[11]Fig.1 Schematic diagram of the biological mechanism of osteosarcopenia

在肌骨共減綜合癥的肌肉生理機(jī)制中，IGF-1可共同結(jié)合肌肉和骨骼合成代謝，具有成骨作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞存活，IGF-1通過PI3K/AKT/mTOR信號(hào)增強(qiáng)成骨細(xì)胞前體(osteoblast precursors cells，OBPC)增殖[13]。與WT小鼠相比，IGF-1-/-小鼠骨小梁減少；肌肉中IGF-1過表達(dá)會(huì)引起肌肉質(zhì)量提高，引起骨量增加[14]。肌肉生長抑制素(myostatin，MSTN)對(duì)肌肉生長具有負(fù)調(diào)節(jié)功能，可增強(qiáng)肌纖維化，并抑制骨骼修復(fù)，嚴(yán)重肌肉創(chuàng)傷和肌肉損傷可增加MSTN表達(dá)，損害骨骼愈合水平。骨誘導(dǎo)因子(osteoglycin，OG)抑制早熟成骨細(xì)胞分化。骨鈣素(osteocalcin，OCN)屬于細(xì)胞外非膠原骨基質(zhì)糖蛋白，OCN-/-小鼠出現(xiàn)骨質(zhì)減少和骨礦物質(zhì)含量降低現(xiàn)象。序列相似家族5成員C(family with sequence similarity 5 member C，F(xiàn)AM5C)在成骨細(xì)胞分化過程中表達(dá)增加[14]。鳶尾素(Irisin)對(duì)骨骼具有合成代謝功能，對(duì)BMD和骨骼機(jī)械特性能夠產(chǎn)生積極的影響[15]，有效改善后肢垂懸小鼠骨質(zhì)疏松。在肌組織中成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)通過胞吐作用從細(xì)胞內(nèi)輸出，對(duì)骨形成有積極作用，促進(jìn)新骨生成[16]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)中IL-6、IL-7和IL-15參與肌骨共減綜合癥生理調(diào)節(jié)，IL-6屬于骨骼前吸收細(xì)胞因子，促進(jìn)骨形成，IL-6缺失會(huì)引起骨質(zhì)疏松。IL-7處理的雌性小鼠中B淋巴細(xì)胞生成和骨量變化與年齡匹配的卵巢切除術(shù)小鼠相似。IL-15過度表達(dá)以及IL-15水平的全身升高會(huì)導(dǎo)致骨量增加[17]。運(yùn)動(dòng)和機(jī)械負(fù)荷會(huì)增加肌肉細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)分泌水平，MMP-2缺陷小鼠骨質(zhì)減少和骨折愈合延遲[18]。

在肌骨共減綜合癥的骨骼生理機(jī)制中，IGF-1參與到肌肉調(diào)節(jié)過程，局部輸注IGF-1導(dǎo)致肌肉肥大[19]。骨硬化素(sclerostin，SOST)屬于骨骼積聚負(fù)性調(diào)節(jié)物，通過阻斷低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density-lipoprotein receptor-related protein，如LRP5和LRP6)來抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)[20]，骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可刺激成肌細(xì)胞增殖[11]。OCN可間接調(diào)控肌肉糖脂代謝，發(fā)展肌肉耐力，誘導(dǎo)肌肉代謝，提高葡萄糖攝取和線粒體生成，OCN-/-小鼠會(huì)出現(xiàn)β細(xì)胞增殖、葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗等現(xiàn)象[21]。機(jī)械負(fù)荷增加骨細(xì)胞MLO-Y4細(xì)胞中IGF-1、力生長因子(mechanogrowth factor，MGF)、VEGF和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)分泌水平[22]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肌肉損傷時(shí)MGF可先于衛(wèi)星細(xì)胞激活發(fā)生，促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖，骨源性HGF可促進(jìn)功能性肌肉重塑，增強(qiáng)肌肉再生[23]。

綜上所述，肌骨共減綜合癥被認(rèn)為是肌少癥和骨質(zhì)疏松癥共病的肌骨機(jī)能狀態(tài)[24]。針對(duì)肌骨共減綜合癥的預(yù)防或緩解中，除醫(yī)療手段以外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)肌少癥中抗阻運(yùn)動(dòng)(resistance exercise，RE)是肌蛋白合成的刺激因素，也是提高老年人肌肉力量和身體素質(zhì)的有效方法[25]；骨質(zhì)疏松癥采用直接應(yīng)力刺激，能夠有效改善骨骼質(zhì)量，緩解骨質(zhì)流失。由此在肌骨共減綜合癥治療中，正視運(yùn)動(dòng)干預(yù)手段，形成有效“體醫(yī)融合”過程，將肌肉刺激骨骼，骨骼刺激肌肉相結(jié)合，可有效延緩老年人肌骨共減綜合癥。

4 總結(jié)與展望

肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是與年齡相關(guān)的全身性、進(jìn)行性疾病。肌肉和骨骼作為機(jī)體運(yùn)動(dòng)器官，不僅存在網(wǎng)絡(luò)通信作用，共同承擔(dān)機(jī)體運(yùn)動(dòng)、免疫、內(nèi)分泌、營養(yǎng)等交互功能，同時(shí)二者發(fā)生發(fā)展過程受到彼此間的相互調(diào)節(jié)。伴隨整合醫(yī)學(xué)和交叉機(jī)制逐步延伸，關(guān)于肌骨系統(tǒng)學(xué)說相關(guān)論述報(bào)道一直穩(wěn)定增長，為應(yīng)對(duì)肌少癥和骨質(zhì)疏松癥提供了新的研究機(jī)制，以此進(jìn)一步了解其生理病理作用。而旨在將肌骨共減綜合癥延伸貫通，更深入靶向的研究[26]，需要引入更廣泛的干預(yù)機(jī)制或手段：其一，引入體育科學(xué)研究機(jī)制，推進(jìn)體醫(yī)學(xué)融合，引入美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)“運(yùn)動(dòng)是良醫(yī)”理念，做好運(yùn)動(dòng)處方在肌骨共減綜合癥的介導(dǎo)和干預(yù)；其二，引入營養(yǎng)學(xué)研究機(jī)制，增加維生素D、食物攝取等營養(yǎng)干預(yù)，可有效抑制或緩解肌骨共減綜合癥的發(fā)生或惡化；其三，引入整合醫(yī)學(xué)研究機(jī)制，在探析肌骨共減綜合癥過程中，需要將肌肉和骨骼相關(guān)聯(lián)，作為有機(jī)整體，探索共通靶因子。以上手段的探索將為進(jìn)一步改善肌骨共減綜合癥提供新的著力點(diǎn)和應(yīng)對(duì)策略。