黃順發(fā) 蔡思清 孫曉琪 吳培麗 黃雪清

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，福建 泉州 362000

乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥在世界范圍內(nèi)都是常見疾病并也是亟須解決的醫(yī)學(xué)難題。骨質(zhì)疏松癥患病率增加的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素是腫瘤治療引起的[1]。隨著疾病篩查、診斷和治療技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌患者的生存時(shí)間明顯延長。早期雌激素受體陽性乳腺癌患者通常接受輔助內(nèi)分泌治療，以消除雌二醇對乳腺組織的有害影響。然而，目前的證據(jù)表明，接受芳香化酶抑制劑和絕經(jīng)前婦女服用他莫昔芬加速了骨量丟失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)提高[2]。本研究旨在探索乳腺癌患者治療前后骨質(zhì)疏松性椎體骨折率的變化及其相關(guān)影響因素，并及時(shí)提示患者通過生活方式和藥物治療來預(yù)防治療性骨量丟失，降低椎體骨折率，由此改善乳腺癌患者術(shù)后生存質(zhì)量。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2019年4月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診且臨床資料完整的478例乳腺癌患者為病例組，年齡26～83歲，平均 48.6歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)15.24～39.56 kg/m2，平均23.65 kg/m2；選擇2018年10月至2019年12月就診的500例無乳腺癌病史婦女為對照組，年齡20～83歲，平均 51.0歲，兩組年齡相匹配。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有病例組患者經(jīng)病理確診并行免疫組化檢測；②所有患者均有治療前與治療后標(biāo)準(zhǔn)的胸部X線側(cè)位片。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①長期服用激素、維生素D、鈣劑等藥物的患者；②患有肝腎疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫性疾病等；③高能創(chuàng)傷、創(chuàng)傷后畸形、轉(zhuǎn)移性腫瘤、肺結(jié)核、Scheuermann氏病、先天性脊柱畸形、退行性脊柱側(cè)彎畸形或胸部X線側(cè)位片不清晰的患者[3]。

1.4 研究方法

1.4.1基本資料：收集所有研究對象的基本資料，包括年齡(歲)、身高(cm)、體重(kg)，以及病例組乳腺癌分子亞型、治療時(shí)間(年)、治療情況(化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療)等資料。

1.4.2X線片攝?。翰捎脭?shù)字化X線攝影拍攝胸部側(cè)位片，根據(jù)Genant半定量法如圖1，對所有研究對象的胸部側(cè)位片T4-L1椎體進(jìn)行評估。評判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)椎體高度變化程度(Hx)分為4級(jí)：①正常(Grade 0級(jí))：Hx<20 %；②輕度骨折(Grade 1級(jí))：20 %≤Hx≤25 %；③中度骨折(Grade 2級(jí))：25 %40 %。

圖1 Genant半定量椎體骨折分級(jí)Fig.1 Genant semi-quantitative vertebral fracture classification

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者的基本資料

本研究中乳腺癌患者的基本資料，見表1。

表1 乳腺癌患者的基本資料[n( %)]Table 1 Basic information of the patients[n( %)]

2.2 對照組與乳腺癌患者治療前的椎體骨折患病率比較

對兩組進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，見表2，結(jié)果顯示，對照組的椎體骨折率高于乳腺癌患者治療前組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 對照組與乳腺癌患者治療前組的椎體骨折率比較(n)Table 2 Comparison of vertebral fracture rate between control group and the group of breast cancer patients before treatment(n)

2.3 對照組與乳腺癌患者治療后的椎體骨折患病率比較

將乳腺癌患者治療后組和對照組按年齡分為≤50歲組、>50歲組，分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，見表3。A組中，對照組的椎體骨折率與乳腺癌患者治療后組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組中，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 對照組與乳腺癌患者治療后組的椎體骨折率比較(n)Table 3 Comparison of vertebral fracture rate between control group and the group of breast cancer patients after treatment(n)

2.4 乳腺癌患者治療前后的椎體骨折率的比較

對乳腺癌患者治療前后的椎體骨折率以及中重度椎體骨折率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，見表4、表5，結(jié)果顯示，治療后的椎體骨折率及中重度椎體骨折率均明顯高于治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 乳腺癌患者治療前后的椎體骨折率比較(n)Table 4 Comparison of the incidence of the vertebral fracture in breast cancer patients before and after the treatment(n)

表5 乳腺癌患者治療前后的中重度椎體骨折率比較(n)Table 5 Comparison of the incidence of moderate and severe vertebral fractures in breast cancer patients before and after treatment(n)

2.5 乳腺癌患者治療后的椎體骨折率的相關(guān)因素分析

2.5.1單因素分析：根據(jù)Genant半定量椎體骨折分級(jí)，將治療后的乳腺癌患者分為A組(正常)、B組(輕度椎體骨折)和C組(中重度椎體骨折)，對乳腺癌患者治療后的年齡、BMI、乳腺癌分子亞型(Luminal A、Luminal B、Triple-Negative及HER2+)、治療時(shí)間、治療方式(化療、化療+內(nèi)分泌治療)進(jìn)行單因素分析，見表6。結(jié)果顯示，年齡、治療時(shí)間、治療方式在A、B、C三組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療時(shí)間和治療方式在A、B兩組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡和治療時(shí)間在A、C兩組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡在B、C兩組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 對影響椎體骨折的因素進(jìn)行單因素分析[n( %)]Table 6 Univariate analysis of factors affecting vertebral fractures[n( %)]

2.5.2多因素分析：將患者年齡、治療時(shí)間和治療方法這幾個(gè)因素引入Logistic回歸模型，見表7。結(jié)果顯示，治療時(shí)間和年齡是影響椎體骨折的危險(xiǎn)因素，治療時(shí)間>2年發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增大2.736倍；隨著年齡的增加，發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增大，年齡每增加1歲椎體骨折的可能性是原來的1.081倍；而內(nèi)分泌治療在多因素分析中差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表7 影響椎體骨折的多因素分析結(jié)果Table 7 Multi-factor analysis results affecting the vertebral fractures

3 討論

根據(jù)Cui等[4]對1 760例普通絕經(jīng)后中國婦女椎體骨折流行病學(xué)調(diào)查示，該人群椎體骨折率為23.9 %，高于本研究絕經(jīng)后狀態(tài)的乳腺癌患者治療前椎體骨折率16.6 %，而其各年齡段的椎體骨折率均低于乳腺癌患者治療后組，見圖2，這與本研究結(jié)果是一致的。本研究將乳腺癌患者治療后組與對照組的椎體骨折率相比較時(shí)，出現(xiàn)≤50歲組椎體骨折率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而>50歲組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，可能與年輕乳腺癌患者發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)[5]。

圖2 乳腺癌患者治療后組與絕經(jīng)后中國婦女椎體骨折率比較Fig.2 Comparison of vertebral fracture rate between postmenopausal Chinese women and the group of breast cancer patients after treatment

雌激素具有維持女性正常骨代謝水平的作用，雌激素與雌激素受體結(jié)合后，通過多種作用機(jī)制促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成、抑制破骨細(xì)胞的骨吸收[6]。乳腺癌患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的原因是化療、卵巢功能衰竭、早期絕經(jīng)和芳香化酶抑制劑(AI)的使用，癌癥治療引起的骨質(zhì)流失(CTIBL)是乳腺癌幸存者最常見的長期問題之一[7]。乳腺癌相關(guān)性骨量丟失的一個(gè)重要原因是使用芳香酶抑制劑(AIs)，大約75 %的乳腺癌患者具有雌激素受體或孕酮受體表達(dá)[8]，因此抗雌激素藥物治療通常被用作乳腺癌治療的一部分，而骨密度降低是芳香化酶抑制劑的一個(gè)眾所周知的不良反應(yīng)。如果對激素敏感的乳腺癌患者進(jìn)行雌激素耗竭治療，如AIs[9-10]，則可進(jìn)一步加重這一風(fēng)險(xiǎn)。AIs可顯著抑制雌激素水平，與自然的年齡相關(guān)性卵巢衰竭相比，可使骨質(zhì)流失增加2～4倍[11]。因此，乳腺癌患者由于癌癥治療引起的骨質(zhì)流失面臨著很高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而促進(jìn)其骨骼健康的關(guān)鍵是監(jiān)測治療前后的骨密度并加以干預(yù)。

前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)采用雙能X線骨密度吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)對絕經(jīng)后婦女進(jìn)行骨密度測量并結(jié)合椎體骨折評估軟件(vertebral fracture assessment，VFA)可以檢測到隱匿的椎體骨折，增加骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷[12]。然而當(dāng)前DXA還不夠普及，在乳腺癌患者中的篩查率較低[13]，在478名乳腺癌患者中，曾經(jīng)做過DXA檢查的患者只有57人，僅占11.9 %。Genant的半定量評估是對椎體骨折嚴(yán)重程度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化解釋的基礎(chǔ)，是檢測椎體骨折簡單而有效的方法，早期發(fā)現(xiàn)椎體骨折可提高骨質(zhì)疏松癥的診斷和預(yù)后水平[3]。2018年中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南，明確指出椎體骨折常因無明顯臨床癥狀被漏診，需要在骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)人群中開展椎體骨折的篩查，胸腰椎X線側(cè)位影像可作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法[14]，而治療后的乳腺癌患者正是患骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)人群。通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)直接比較乳腺癌患者與年齡匹配的健康女性骨折率的文章相對較少，研究乳腺癌患者治療前后骨折率的變化更是寥寥可數(shù)。因?yàn)榧韧芯看蠖鄶?shù)是選擇DXA對乳腺癌患者進(jìn)行骨健康的相關(guān)評估，而乳腺癌患者治療前很少有這方面的數(shù)據(jù)，而胸部X線正側(cè)位片是住院患者常規(guī)檢查項(xiàng)目，放射科醫(yī)師完全可以利用胸部側(cè)位片評估椎體情況，因此本研究在一定程度上填補(bǔ)了這一空白。

本研究同樣存在部分局限性，比如椎體骨折評估是根據(jù)Genant半定量方法，盡管其目前是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是不能排除評估者主觀因素的影響，同時(shí)也缺乏直接反映骨密度的指標(biāo)；其次，內(nèi)分泌治療(如他莫昔芬)目前僅被建議用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者，有一定的適應(yīng)癥偏向。雖然本研究存在些許不足，但同時(shí)也為今后的研究方向提供了參考價(jià)值。

綜上，乳腺癌患者治療前骨質(zhì)疏松性椎體骨折率低于普通人群，治療后明顯升高，其與年齡、治療時(shí)間及治療方式具有相關(guān)性。因此，治療后期的乳腺癌患者都應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測骨密度，通過生活方式和必要的藥物干預(yù)，降低椎體骨折發(fā)生率，由此改善其后期生存質(zhì)量。