黃光明，賀盛發(fā)，張宏亮

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是一類具有強(qiáng)大且持久抑酸作用的藥物，在臨床治療和預(yù)防酸相關(guān)疾病中應(yīng)用廣泛，已成為目前應(yīng)用最為廣泛的藥物之一[1]。隨著PPIs長(zhǎng)期、大量的應(yīng)用，其不合理使用的問題也日益突出。有研究報(bào)道，全球接受PPIs治療的患者中有25%～70%屬于無(wú)適應(yīng)證用藥，30%～50%存在用藥療程過長(zhǎng)等不合理用藥問題[2]。方建英[3]對(duì)其醫(yī)院病區(qū)PPIs 的臨床應(yīng)用點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，注射用PPIs 的不合理使用率高達(dá)43.22%。為了解某三甲綜合醫(yī)院PPIs 在住院病區(qū)的臨床應(yīng)用情況，現(xiàn)對(duì)某三甲綜合醫(yī)院2019年10～12月靜脈輸注PPIs的病例進(jìn)行合理性專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并對(duì)不合理問題進(jìn)行匯總和分析，以規(guī)范該類藥物在臨床上的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 資料來源 從某三甲綜合醫(yī)院HIS 系統(tǒng)抽取2019年10～12月靜脈用PPIs 住院病歷4 129 份，再隨機(jī)抽取其中1 424份病例進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，采用Excel軟件匯總分析病例中患者性別、年齡、所患疾病、藥品名稱、用藥科室、用法用量、用藥療程、溶劑溶媒等有效數(shù)據(jù)。

1.2 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)某三甲綜合醫(yī)院7 種靜脈用PPIs 藥品說明書及PPIs 相關(guān)專家共識(shí)和指導(dǎo)原則[2,4-9]等相關(guān)資料，對(duì)靜脈用PPIs的適應(yīng)證、劑型選擇、品種選擇、用法用量、用藥療程、溶劑溶媒等方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡 1 424 份靜脈用PPIs 病例中，男823例，女601例；年齡最大者為97歲，最小者為出生2個(gè)月的幼兒，平均年齡58.6歲，其中18～60歲應(yīng)用人數(shù)最多，達(dá)826例；60 歲以上應(yīng)用人數(shù)次之，455例；18歲以下有143例，占10.04%，見表1。

表1 應(yīng)用PPIs患者的性別與年齡分布

2.2 用藥目的 PPIs 的適應(yīng)證包括治療性應(yīng)用和預(yù)防性應(yīng)用。1 424 份靜脈用PPIs 病例中，預(yù)防性用藥為有1 160份，占比81.46%，治療性用藥病例有264例，占比18.54%。

2.3 PPIs 用藥種類分布 某三甲綜合醫(yī)院共有7種靜脈用PPIs，使用率最高為注射用雷貝拉唑鈉（羅欣，20 mg），達(dá)26.97%，其次是注射用艾司奧美拉唑鈉（J,40 mg），使用率為22.26%，注射用蘭索拉唑（30 mg），注射用艾司奧美拉唑鈉（40 mg），注射用泮托拉唑鈉（40 mg），使用率分別為17.35%，15.67%，14.61%；注射用奧美拉唑鈉（J,40 mg）和注射用雷貝拉唑鈉（奧賽康，20 mg）使用率較低，分別為2.3%、0.84%，見表2。

2.4 PPIs 用藥合理性評(píng)價(jià) 通過藥品說明書和PPIs相關(guān)指南等資料并結(jié)合患者實(shí)際情況，對(duì)1 424份病例適應(yīng)證、劑型選擇、用藥頻次、用藥劑量、用藥療程、品種選擇、溶劑溶媒等進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，見表3和表4。1 424份病例中，不合理病例達(dá)889例，不合理率為62.43%，不合理類型主要是型選擇不適宜530例，用藥頻次不適宜199例，適應(yīng)證不適宜125例，用藥劑量和療程不適宜各13例，品種選擇和溶劑溶媒不適宜分別為5例和4例。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不合理使用PPIs在某三甲綜合醫(yī)院臨床科室是一個(gè)普遍存在的現(xiàn)象：有23個(gè)科室不合理率都超過50%，其中風(fēng)濕免疫科、呼吸科、血液科不合理率占據(jù)前3名，分別為90.91%、87.62%、82.61%。

表2 PPIs用藥種類分布

表4 不同科室合理性應(yīng)用PPIs合理性評(píng)價(jià)

3 討論

3.1 適應(yīng)證不適宜 PPIs 臨床應(yīng)用主要包括治療性和預(yù)防性應(yīng)用。889 份不合理病例中，適應(yīng)證不適宜病例125 份，占14.09%，全部為預(yù)防性應(yīng)用不合理。不合理用藥形式多樣：例如29例接受中低致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的腫瘤患者，醫(yī)生常規(guī)在化療前應(yīng)用PPIs預(yù)防胃腸道反應(yīng)。根據(jù)相關(guān)指南，PPIs僅推薦應(yīng)用于中高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案且患者存在胃部不適的情況；25份耳鼻喉外科等科室非復(fù)雜性手術(shù)病例，患者能正常飲食的情況下常規(guī)靜脈輸PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。根據(jù)相關(guān)指南，PPIs僅推薦在復(fù)雜性肝臟手術(shù)、器官移植、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)（＞3 h）等情況下下應(yīng)用；另10例術(shù)后應(yīng)用塞來昔布、帕瑞昔布等非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛但無(wú)其他誘發(fā)胃腸道潰瘍高危因素的患者，醫(yī)生常規(guī)應(yīng)用PPIs；12例呼吸科接受導(dǎo)管輸氧治療無(wú)其他誘發(fā)胃腸道潰瘍高危因素的Ⅰ/Ⅱ型呼吸衰竭患者，常規(guī)應(yīng)用PPIs。相關(guān)指南僅推薦接受機(jī)械通氣超過48 h 或接受體外生命支持的呼吸衰竭患者預(yù)防性應(yīng)用PPIs；3例急診科和兒科接受短期或小劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，常規(guī)應(yīng)用PPIs；3例神經(jīng)內(nèi)科或風(fēng)濕免疫科存在輕度凝血功能障礙但未達(dá)到需要預(yù)防胃腸道出血標(biāo)準(zhǔn)的患者，預(yù)防性應(yīng)用PPIs。根據(jù)相關(guān)指南[4-7]，以上患者都不具備導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍或胃黏膜損傷的高危因素，無(wú)預(yù)防性應(yīng)用PPIs指針。

3.2 劑型選擇不適宜 劑型選擇不適宜主要表現(xiàn)為患者具有使用PPIs 指證，但給藥途徑不適宜。FDA 批準(zhǔn)靜脈給藥途徑的PPIs 用于治療由復(fù)發(fā)的糜爛性食管炎而無(wú)法耐受口服藥物以及具有病理性酸分泌過多狀態(tài)的卓－艾綜合征患者。若患者無(wú)需禁食或不存在吞咽困難，則應(yīng)首選口服給藥。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于可以口服藥物的患者，PPIs 口服劑型和注射劑在半衰期和胃酸控制的作用相差不大，僅在起效時(shí)間上有一定差異[4-7]。對(duì)于非靜脈曲張性上消化道出血患者，建議在內(nèi)鏡檢查前和內(nèi)鏡止血治療后采用大劑量靜脈注射給藥方式，這種方式可降低患者再出血的發(fā)生率和病死率[10]。但對(duì)于無(wú)需禁食或吞咽困難的其他疾病患者，口服給藥已足夠達(dá)到同樣效果。在某三甲綜合醫(yī)院889份不合理病例中，劑型選擇不適宜病例530 份，占59.62%，是本次PPIs應(yīng)用不合理的主要原因。其中456例患者無(wú)飲食禁忌且具備口服藥物條件，醫(yī)生卻給予靜脈劑型；另74例患者前期因疾病禁食原因選擇靜脈輸注PPIs，但放開飲食后未及時(shí)更改給藥途徑。從經(jīng)濟(jì)學(xué)上考慮，注射劑價(jià)格相比于口服劑更高，無(wú)口服藥物禁忌的患者，應(yīng)用靜脈用PPIs，不僅會(huì)增加輸液不適感，還增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年不合理使用PPIs的費(fèi)用高達(dá)20億英鎊[11]；中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心2016年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)樣本醫(yī)院PPIs 采購(gòu)金額也高達(dá)53.35億元[12]。

3.3 用法用量不適宜 用法用量不適宜主要表現(xiàn)為用藥劑量和用藥頻次不適宜。根據(jù)藥品說明書及相關(guān)指南，靜脈用PPIs 推薦的用法用量如下：在預(yù)防性用藥及治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎等疾病中，奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑的常規(guī)用法用量分別為40 mg、40 mg、30 mg、40 mg、20 mg，均為1 次/d 給藥；另外，對(duì)于HP 導(dǎo)致潰瘍的患者采用含鉍劑四聯(lián)療法時(shí)，給與常規(guī)劑量PPIs，早、晚餐前各給藥1次；胃酸分泌過多癥狀明顯、Billroth Ⅱ式胃大部切除或具有未治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的MEN-1 等卓－艾綜合征患者需要增加用藥劑量和用藥頻次，2～3 次/d[13]；合并食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎等患者，可應(yīng)用常規(guī)劑量，2 次/d 給藥[14]。上消化道出血患者靜脈給藥大劑量PPIs，可顯著減低再出血發(fā)生率、手術(shù)了和病死率[15]。

889例不合理病例中，用法用量不適宜有212例，其中用藥劑量不適宜有13例，都是單次用藥劑量過大：5例患者預(yù)防性應(yīng)用雷貝拉唑40 mg，1 次/d；5例患者預(yù)防性應(yīng)用艾司美拉唑80 mg，1 次/d；3例消化性潰瘍患者應(yīng)用泮托拉唑60 mg，1次/d。另199例用藥頻次不適宜，以神經(jīng)外科、胃腸外科、肝膽外科等采用手術(shù)治療科室最常見，這些科室習(xí)慣在術(shù)后常規(guī)給藥常規(guī)劑量PPIs，2次/d。重癥醫(yī)學(xué)科主要收治膿毒癥、休克、昏迷不清等危重患者，需要應(yīng)用氣管插管、大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等措施治療，具有應(yīng)用PPIs 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指證，但醫(yī)生常規(guī)2次/d應(yīng)用PPIs不合理。

3.4 用藥療程不適宜 7 種靜脈用PPIs，僅有雷貝拉唑和蘭索拉唑說明書明確提及用藥療程，雷貝拉唑說明書提示該藥用藥療程不可超過5 d，蘭索拉唑則明確不應(yīng)超過7 d。16例用藥療程不適宜病例平均用藥時(shí)間為14 d，其中2例應(yīng)用雷貝拉唑療程達(dá)30 d。研究顯示，胃酸使具有一系列重要生理功能的物質(zhì)，長(zhǎng)療程應(yīng)用PPIs很可能給患者帶來諸多不良影響[16-19]：長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs 可抑制維生素B12、鐵元素、鎂元素吸收；PPIs抑酸作用可使胃環(huán)境堿化，導(dǎo)致胃腸道菌群功能紊亂，削弱胃腸道及呼吸道黏膜保護(hù)能力，增加腸道和肺部感染風(fēng)險(xiǎn)；PPIs 還可抑制鈣吸收和骨吸收，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生；PPIs 還可導(dǎo)致血漿中胃泌素水平提高，長(zhǎng)期應(yīng)用增加胃息肉、胃癌、結(jié)直腸癌等風(fēng)險(xiǎn)；此外，肝性腦病、心腦血管事件的發(fā)生也與長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs存在相關(guān)性。對(duì)于需要長(zhǎng)療程應(yīng)用PPIs患者，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況盡可能選擇其他無(wú)療程限定品種，特別是在患者無(wú)禁食醫(yī)囑情況下盡量選擇口服劑型，即便是口服PPIs，也應(yīng)在用藥療程足夠時(shí)及時(shí)停藥，以盡可能減少由于長(zhǎng)療程用藥所帶來的副作用。

3.5 品種選擇不適宜 品種選擇不適宜主要表現(xiàn)因某些PPIs 與其他聯(lián)合應(yīng)用藥物存在相互作用。除了雷貝拉唑經(jīng)非酶代謝外，其他PPIs在體內(nèi)主要經(jīng)肝藥酶代謝，對(duì)CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)體存在不同程度的抑制作用[20]。5例品種選擇不適宜的病例中，神經(jīng)內(nèi)科有1例患者在接受艾司西酞普蘭治療時(shí)，靜脈輸注奧美拉唑。艾司西酞普蘭經(jīng)肝臟CYP2C19 代謝，奧美拉唑?qū)YP2C19 具有較強(qiáng)的抑制作用，兩者聯(lián)合使用會(huì)增加艾司西酞普蘭的血藥濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。研究顯示，奧美拉唑可使艾司西酞普蘭的血藥濃度增加93.9%[21]。另4例不適宜病例是艾司奧美拉唑分別與氯吡格雷（2例）、伏立康唑、克拉霉素聯(lián)合用藥。氯吡格雷是一種非活性前體藥，需要在肝臟CYP2C19 作用下代謝為活性產(chǎn)物發(fā)揮抗血栓作用[22]，艾司奧美拉唑通過抑制氯吡格雷代謝，使其活性成分減少，抗血拴作用降低[23]；伏立康唑、他克莫司是CYP2C19、CYP3A4 抑制藥，與PPIs 聯(lián)合應(yīng)用會(huì)前者血藥濃度增高[24]。因此，當(dāng)接受西酞普蘭等經(jīng)CYP2C19、CYP3A4 代謝的藥物時(shí)，應(yīng)避免選擇奧美拉唑、艾司奧美拉唑和蘭索拉唑，可選擇雷貝拉唑或泮托拉唑等對(duì)CYP2C19、CYP3A4 影響不明顯的PPIs。

3.6 溶劑溶媒不適宜 PPIs 為弱堿性亞砜類活性物質(zhì)，水溶液不穩(wěn)定，易受pH 的影響，在酸性溶液中可快速分解而出現(xiàn)聚合、變色，故要避免與酸性藥物同用。0.9%NS pH 值為4.5～7.0，5%GS pH 值為3.2～6.5。因此，除了注射用奧美拉唑溶媒可選用0.9%NS 或5%GS 外，其他品種PPIs 溶媒都應(yīng)選用0.9%NS，避免使用5%GS等偏酸性溶液。4份溶劑溶媒不適宜病例中，艾司奧美拉唑鈉（J，40 mg）3份，艾司奧美拉唑鈉（40 mg）1份，均為錯(cuò)誤選擇5%GS 作為溶媒。分析原因可能為這2 個(gè)藥物名稱與注射用奧美拉唑名稱較為相似，年輕或者用藥經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生容易與之相混淆而選錯(cuò)。對(duì)于有溶媒配伍要求的藥品，建議從HIS系統(tǒng)給予醫(yī)生提示，以避免因選錯(cuò)溶媒導(dǎo)致藥物不良事件。

PPIs 是預(yù)防和治療胃酸相關(guān)性疾病的一線藥物，臨床用藥量較大。通過對(duì)某三甲綜合醫(yī)院1 424份靜脈用PPIs病例進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，發(fā)現(xiàn)臨床在使用PPIs過程中存在諸多問題，如預(yù)防性應(yīng)用不合理病例較多，主要不合理問題為劑型選擇，用藥頻次、適應(yīng)證等。因此，藥學(xué)部、醫(yī)務(wù)部、醫(yī)保管理中心、醫(yī)療質(zhì)控中心等相關(guān)部門應(yīng)采取相應(yīng)措施進(jìn)一步加強(qiáng)PPIs 在臨床合理應(yīng)用：（1）制定醫(yī)院層面的PPIs臨床應(yīng)用管理規(guī)范，從政策上引導(dǎo)臨床醫(yī)生合理應(yīng)用PPIs；（2）盡早實(shí)施處方前置審核，提前對(duì)用法用量、溶劑溶媒、用藥療程、相互作用等不適宜情況進(jìn)行干預(yù)，降低PPIs不合理率；（3）加大PPIs專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)力度和對(duì)不合理病例處罰力度，從經(jīng)濟(jì)處罰方面進(jìn)一步規(guī)范PPIs 合理使用；（4）派遣臨床藥師到用PPIs 用量大、不合理率較高的科室進(jìn)行科室宣教，指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理應(yīng)用PPIs。