陳娟，龐榮，李宵

醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評估(hospital-based health technology assessment，HB-HTA)是指為醫(yī)院管理決策在醫(yī)院進(jìn)行的和為醫(yī)院進(jìn)行的衛(wèi)生技術(shù)評估活動，旨在幫助決策者提供有力決策依據(jù)，提升公立醫(yī)院精細(xì)化管理水平[1]。源于丹麥的Mini醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評估(mini hospital-based health technology assessment，Mini-HB-HTA)是醫(yī)院決策者綜合運(yùn)用多學(xué)科方法系統(tǒng)評價藥品、設(shè)備、技術(shù)的臨床必要性、經(jīng)濟(jì)性、安全性等因素所致影響，尤其對臨床應(yīng)用易受爭議、舉棋不定的資源配置起關(guān)鍵決策作用，如醫(yī)院決策者遴選藥品及臨床治療方案藥物的選擇均可參考Mini-HB-HTA提供的較為科學(xué)全面的決策信息[2]。

1 藥品Mini-HTA評估細(xì)則

1.1 藥學(xué)特性 為考察適應(yīng)證臨床可替代性、藥物作用機(jī)制明確程度、藥代動力學(xué)參數(shù)完整性、劑型優(yōu)越性、使用便利性及原研特性，從適應(yīng)證、藥效學(xué)、藥動學(xué)、依從性及一致性評價6方面分析藥物的藥學(xué)性質(zhì)，將藥學(xué)特性分為適應(yīng)證、作用機(jī)制、體內(nèi)過程、劑型、使用方法、一致性評價6部分，從以上6部分基本可較為清晰知曉該藥品療效、使用等方面的優(yōu)劣性，由臨床藥師及臨床醫(yī)師商榷決定具體評分細(xì)則及分值，每部分分值分為“高、中、低”三檔，前5部分均為最高分3分，最低分1分。由于第6部分“一致性評價”可一定程度反映該藥品的質(zhì)量和藥學(xué)地位，故該部分最高分為5分(優(yōu)于原研藥品)，最低分1分(非原研、未通過一致性評價藥品)。

1.2 有效性 為評估藥品臨床有效性，通過查閱美康MCDEX、用藥智數(shù)據(jù)庫、Up To Date、醫(yī)脈通等指南檢索工具察看該藥品是否經(jīng)國家衛(wèi)生部門制定的診療規(guī)范及專業(yè)學(xué)會制定的指南與專家共識推薦，查閱中國知網(wǎng)CNKI、萬方、Embased、Pubmed等文獻(xiàn)檢索工具，察看該藥品是否有高質(zhì)量的Meta分析、臨床對照試驗(yàn)研究成果，根據(jù)推薦級別以及研究成果質(zhì)量將該藥品的有效性分5檔，最高分20，最低分6分。

1.3 安全性 為評估藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、特殊人群的適用性、藥物相互作用的程度及藥品其他細(xì)節(jié)上的安全性，將該項分為4部分。

1.3.1 不良反應(yīng)分級或依據(jù)CTCAE分級：通過查閱藥品說明書的“不良反應(yīng)”“注意事項”項下的說明及文獻(xiàn)中關(guān)于藥品不良反應(yīng)的報道，按照不良反應(yīng)分級及常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版將該項分為7檔，最高分7分即不良反應(yīng)最輕度，最低分1分即最重度。

1.3.2 特殊人群：為評估兒童、老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常及腎功能異常者對藥品的安全性，該項依據(jù)特殊人群是否適用該藥品可多選，最高分6分，最低分0分。

1.3.3 藥物相互作用：為評估聯(lián)合使用其他藥品對該藥品在體內(nèi)的吸收、代謝、排泄的影響程度，通過考察合并用藥時藥品劑量的調(diào)整情況，將該項分為3檔，最高分3分即輕中度相互作用，最低分1分即禁忌合用。

1.3.4 其他：除上述3種指標(biāo)外，不良反應(yīng)的可逆性、致畸致癌性、用藥警示及上市時間亦可一定程度上反映藥品的安全性，故設(shè)置該項為4檔，按照藥品所屬情況進(jìn)行多選，最低分4分，最低分0分。

1.4 經(jīng)濟(jì)性 為評估藥品本身引起的費(fèi)用在同通用名藥品及同作用機(jī)制藥品中的高低水平，根據(jù)河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購平臺中的藥品掛網(wǎng)價格和日用量計算日均治療費(fèi)用，與同通用名中藥品及同作用機(jī)制藥品的日治療費(fèi)用的中位數(shù)比較。兩小類藥品中均分為5檔，同通用名藥品中最高分5分即日均治療費(fèi)用最低，最低分1分即日均治療費(fèi)用最高。為評估同作用機(jī)制藥品的可替代性，設(shè)置該類藥品對比結(jié)果最高分10分，最低分2分。

1.5 醫(yī)保屬性 醫(yī)院進(jìn)行藥品遴選及臨床用藥選擇時，藥品是否納入醫(yī)保是一項重要用藥指征。依據(jù)藥品是否收載于2019年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》甲類、乙類目錄中及是否存在使用限制條件，將該項指標(biāo)分為5檔，最高分5分即甲類、無限制條件，最低分1分即不在甲、乙目錄中。

1.6 基藥屬性 基藥屬性為等級醫(yī)院評審及基藥績效考核等一項重要政策性指標(biāo)，通過考察藥品是否收載于國家衛(wèi)生健康委員會頒布的2018版《國家基本藥物目錄》中，將該項指標(biāo)分為2檔，最高分5分即為基藥品種，最低分1分即為非基藥品種，2檔相差4分彰顯了基藥地位的重要性。

1.7 貯藏屬性 藥品貯藏條件可反映該藥品的穩(wěn)定性和貯藏藥品的便利性，查閱藥品說明書“貯藏條件”項下說明，將該項指標(biāo)分為5檔，最高分5分即常溫貯藏，不需特別處理，最低分1分即冷藏條件下貯藏，中間檔包括遮光條件、陰涼條件等。

1.8 藥品有效期 藥品有效期同1.7項一致反映藥品的穩(wěn)定性，保存期限可關(guān)乎藥品質(zhì)量，查閱藥品說明書“有效期”項下說明，將該項指標(biāo)分為4項，最高分4分即效期長達(dá)3年以上，最低分1分即效期短于1年內(nèi)。

1.9 市場屬性 藥品在全球范圍的銷售程度可反映該藥品被全球認(rèn)可程度，間接反映藥品的質(zhì)量與療效。通過查閱美國FDA、歐洲藥品局(EMEA)、日本藥品數(shù)據(jù)庫(PMDA)及國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)等網(wǎng)站所公布的藥品市場資料，將該項指標(biāo)分為3檔，最高分3分即美國、歐洲、日本均上市，最低分1分即未在美國、歐洲、日本上市。

1.10 企業(yè)屬性 藥品生產(chǎn)企業(yè)的信譽(yù)度及影響力可反映該生產(chǎn)企業(yè)的綜合實(shí)力，一定程度上反映藥品的質(zhì)量。2019年6月美國《制藥經(jīng)理人》PharmExec綜合全球醫(yī)藥市場權(quán)威機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)公布“2018年全球制藥企業(yè)50強(qiáng)”，2019年8月中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心公布“工信部2018年度中國醫(yī)藥工業(yè)百強(qiáng)榜”，依據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否上榜，將該項指標(biāo)分為3檔，最高分3分即入榜“全球50強(qiáng)”，中間檔為2分即入榜“中國百強(qiáng)榜”，最低分1分即未上榜的其他企業(yè)。

2 評估結(jié)果

2.1 藥學(xué)特性

2.1.1 適應(yīng)證、選擇性：特地唑胺與利奈唑胺均為新型抗革蘭陽性菌藥物，適應(yīng)證不同。利奈唑胺國內(nèi)獲批適應(yīng)證為院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)、非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染(VRE)。特地唑胺國內(nèi)獲批適應(yīng)證僅為細(xì)菌性皮膚及皮膚軟組織感染(ABSSI)。說明書中標(biāo)注的利奈唑胺的敏感菌為肺炎鏈球菌、MRSA、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、VRE，特地唑胺的敏感菌為MRSA、MSSA、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌、星座鏈球菌和糞腸球菌。從菌群可看出利奈唑胺較特地唑胺多覆蓋肺炎鏈球菌，偏重肺炎的治療，特地唑胺較利奈唑胺多覆蓋咽峽炎鏈球菌屬，適應(yīng)證針對皮膚組織感染，有報道說特地唑胺抗MRSA的能力強(qiáng)于利奈唑胺4～16倍[3]。綜上所述，特地唑胺與利奈唑胺均為臨床必要藥品，各具優(yōu)勢，無替代品，二者該項得分均為3分。

2.1.3 體內(nèi)過程、藥動學(xué)：特地唑胺制劑通常為前藥磷酸特地唑胺，給藥后通過磷酸酶轉(zhuǎn)化成微生物學(xué)活性成分特地唑胺。口服給藥后利奈唑胺較特地唑胺吸收迅速且完全，兩種藥物的絕對生物利用度均達(dá)90%以上，利奈唑胺消除較為迅速，二者體內(nèi)藥動過程均已明確，二者該項得分均為3分。

2.1.4 藥劑學(xué)、給藥途徑：片劑為較優(yōu)劑型，服用、攜帶均較為便捷，故該項二者得分均為3分。

2.1.5 使用方法、依從性：由于特地唑胺半衰期較長，利奈唑胺較短，相應(yīng)地特地唑胺服用方法為每天1次，利奈唑胺為每天2次，故特地唑胺用藥依從性優(yōu)于利奈唑胺，該項特地唑胺得分3分，利奈唑胺得分2分。

2.1.6 一致性評價：拜耳生產(chǎn)的特地唑胺與輝瑞生產(chǎn)的利奈唑胺均為原研品種，故該項得分二者均為5分。

綜上所述，藥學(xué)特性總分特地唑胺為20分，利奈唑胺為19分。

2.2 有效性 經(jīng)所有指南檢索工具檢索，未查到關(guān)于特地唑胺的指南推薦，關(guān)于利奈唑胺的指南推薦包括1個診療規(guī)范，13個指南，3個專家共識。經(jīng)所有文獻(xiàn)檢索工具檢索到特地唑胺片與利奈唑胺片的Meta分析與系統(tǒng)評價可得，該項得分特地唑胺為6分，利奈唑胺為10分。

2.3 安全性

2.3.1 不良反應(yīng)分級或依據(jù)CTCAE分級：文獻(xiàn)中報道了輸注利奈唑胺發(fā)生視物模糊、面部抽搐、局部炎性反應(yīng)、組織壞死等不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。由于特地唑胺上市時間較短，文獻(xiàn)中未見不良反應(yīng)相關(guān)報道。特地唑胺與利奈唑胺不良反應(yīng)為癥狀重度，發(fā)生率0.1%～1%，故二者得分均為3分。

2.3.2 特殊人群：特地唑胺與利奈唑胺藥品說明書及文獻(xiàn)等資料報道顯示，利奈唑胺用于治療兒童患者感染時的安全性和有效性已得到研究的證實(shí)[7]，而特地唑胺在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。利奈唑胺老年患者與年輕患者之間安全性和有效性無顯著差異，老年人使用不需調(diào)整用藥劑量，但應(yīng)警惕血小板減少的不良反應(yīng)[8]；特地唑胺老年受試者與年輕對照受試者的特地唑胺Cmax、AUC0～∞未見顯著差異，老年患者無需調(diào)整劑量。兩種藥物在妊娠婦女中均尚無充分的、嚴(yán)格對照的臨床研究，2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中FDA推薦利奈唑胺與利奈唑胺分級均為C級，即動物顯示毒性，人體資料不充分，只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風(fēng)險時，才建議妊娠婦女應(yīng)用。特地唑胺與利奈唑胺均可分泌到大鼠體內(nèi)，故哺乳期婦女慎用兩種藥物?！吨笇?dǎo)原則》同時指出，肝功能與腎功能減退時，利奈唑胺按原劑量使用即可；特地唑胺說明書顯示肝、腎功能損害患者無需調(diào)整劑量。綜上所述，該項特地唑胺得分3分，該項利奈唑胺得分4分。

2.3.3 藥物相互作用：由特地唑胺說明書可知，該藥不經(jīng)CYP450酶系代謝，對膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有抑制作用，口服給藥后可抑制腸道內(nèi)的乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)，增加BCRP底物的血漿濃度，故應(yīng)避免合用治療指數(shù)狹窄的BCRP底物(如甲氨蝶呤、拓?fù)涮婵?。臨床試驗(yàn)顯示，特地唑胺可增加腎上腺素能藥(如偽麻黃堿和酪胺)的升壓作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，特地唑胺為單胺氧化酶抑制劑。綜上所述，特地唑胺該項得分為1分。利奈唑胺說明書顯示，利奈唑胺不是細(xì)胞色素酶P450的誘導(dǎo)劑，故CYP2C9的底物與利奈唑胺合用無須改變給藥方案。有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的擬交感神經(jīng)藥物、血管加壓藥或多巴胺類藥物的加壓作用可逆性增加，亦可增加酪胺、偽麻黃堿、苯丙醇胺的增壓作用。綜上所述，利奈唑胺與以上藥物合用時需慎用，該項得分2分。

2.3.4 其他：特地唑胺不良反應(yīng)可逆性未知，動物實(shí)驗(yàn)顯示致畸致癌性，無用藥警示，上市時間為6年，故該項得分為2分。利奈唑胺不良反應(yīng)多為可逆，動物實(shí)驗(yàn)顯示致畸致癌性，無用藥警示，上市時間為20年，故該項得分為3分。

綜上所述，安全性總分特地唑胺片為9分，利奈唑胺為12分。

2.5 醫(yī)保屬性 利奈唑胺片在2019版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄為乙類，編號679，限制條件為限萬古霉素治療不可耐受的重癥感染的二線治療和限耐萬古霉素的腸球菌感染，故利奈唑胺片得分為2×2=4分。特地唑胺片未收錄于國家醫(yī)保目錄中，故得分1分。

2.6 基藥屬性 利奈唑胺片、特地唑胺片均不是基本藥物，故二者得分均為1分。

2.7 貯藏屬性 美國輝瑞的利奈唑胺片要求常溫避光保存，得分4分。特地唑胺片要求30℃以下密閉保存，得分5分。

2.8 藥品有效期 利奈唑胺片與特地唑胺片有效期均為36個月，故二者得分均為4分。

2.9 全球使用情況 利奈唑胺片與特地唑胺片在歐洲、日本、美國均已上市，二者得分3分。

2.10 企業(yè)信譽(yù)度 利奈唑胺片的生產(chǎn)企業(yè)美國輝瑞為世界銷量第1名制藥企業(yè)，特地唑胺片的生產(chǎn)企業(yè)拜耳公司為世界銷量14名，均屬于世界銷量前50企業(yè)，二者得分均為3分。

2.11 結(jié)果匯總 綜合以上10項評估內(nèi)容所述，得利奈唑胺片、特地唑胺片的Mini衛(wèi)生技術(shù)評估總分，特地唑胺片76分，利奈唑胺片58分。

3 討 論

3.2 Mini-HTA展望 本文Mini-HTA最初用于醫(yī)院臨時采購藥品的評估，分值不及格(<60分)會及時與臨床醫(yī)師溝通后決定是否臨采該藥品，隨著國家醫(yī)藥行業(yè)及醫(yī)患關(guān)系形勢日趨嚴(yán)峻，衛(wèi)生技術(shù)評估社會需求不斷攀升，藥事工作者逐步完善評估細(xì)則并逐漸應(yīng)用于全院藥品的評估，并在國內(nèi)引起一定反響。該評估方法細(xì)則非一成不變，隨著國家政策及國民需求而逐漸改進(jìn)。

近年來，我國衛(wèi)生技術(shù)評估發(fā)展起步較晚，同時面臨系列挑戰(zhàn)如技術(shù)更新過快、預(yù)測難、決策轉(zhuǎn)化難等，需要培養(yǎng)多方面的專業(yè)評估的人才梯隊，否則很難實(shí)現(xiàn)基于全面綜合證據(jù)的循證決策。同時鼓勵高校、醫(yī)院、社會培養(yǎng)和使用相關(guān)人才，增加衛(wèi)生技術(shù)評估專業(yè)人才建設(shè)力度，為我國衛(wèi)生領(lǐng)域科學(xué)循證決策奠定堅實(shí)的人才基礎(chǔ)。