徐靜媛 邱海波

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇省重癥醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210009

膿毒癥是由感染導(dǎo)致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征，病死率高達(dá)30%，是重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因，已受到廣泛的重視。為了治療膿毒癥，“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南”[1]提出集束化治療，但隨著業(yè)界對(duì)膿毒癥認(rèn)識(shí)的不斷深入，對(duì)集束化治療啟動(dòng)和管理提出了更高的要求。目前膿毒癥的治療措施仍存在很多不確定性，如糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)機(jī)仍不明確，需要進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。同時(shí)，亞型導(dǎo)向的膿毒癥精準(zhǔn)化治療還在初步階段，目前有采用基因組學(xué)、生物標(biāo)記物和臨床數(shù)據(jù)等不同方法對(duì)膿毒癥進(jìn)行分型研究，但是各種分型方式均存在局限性，也需要大樣本試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)。本文回顧了膿毒癥的診治現(xiàn)狀，并展望其未來(lái)的發(fā)展。

一、膿毒癥發(fā)生率和病死率高

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科常見(jiàn)臨床綜合征，發(fā)病率和病死率均高。經(jīng)過(guò)三次膿毒癥定義的修正后，2016年定義其為感染誘發(fā)失調(diào)的宿主反應(yīng)所致致命性的器官功能不全。因此，從本質(zhì)上看，膿毒癥不是一種具體的疾病，而是感染引起的器官功能不全的綜合征。一項(xiàng)納入中國(guó)44家醫(yī)院2 322例膿毒癥患者的臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院和ICU的膿毒癥發(fā)病率分別為0.29%和20.6%，各地區(qū)ICU膿毒癥發(fā)病率存在顯著差異[2]；納入的患者中，824例（35.49%）在入組后90 d內(nèi)死亡；ICU和住院病死率分別為29.63%和32.13%，由此推測(cè)全國(guó)范圍內(nèi)每年約有230 000例膿毒癥患者在ICU中進(jìn)行治療，直接醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)300億元人民幣，成為我國(guó)嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。

二、膿毒癥治療現(xiàn)狀——進(jìn)步與困惑共存

1.集束化治療越早越好，抗感染越準(zhǔn)確越好

集束化治療是“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南”實(shí)施的核心，也是治療質(zhì)量改進(jìn)的基石。近年來(lái)，1 h集束化治療策略已取代3 h和6 h的集束化治療[3]，提示膿毒癥患者診斷1 h內(nèi)必須同時(shí)完成5個(gè)步驟：（1）測(cè)量乳酸水平；（2）在給予抗菌藥物前獲取可能感染部位的培養(yǎng)；（3）給予廣譜抗菌藥物；（4）低血壓或乳酸水平高于4 mmol/L者應(yīng)快速輸注30 mL/kg晶體液；（5）如果液體復(fù)蘇期間或之后仍處于低血壓狀態(tài)，加用縮血管藥物，維持平均動(dòng)脈壓超過(guò)65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中抗感染藥物的開(kāi)始時(shí)間已被多項(xiàng)研究證實(shí)可以影響感染性休克預(yù)后。Kumar等[4]通過(guò)一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在感染性休克病程的最初6 h，每小時(shí)延遲應(yīng)用抗菌藥物將增加7.6%的病死率。接著，F(xiàn)errer等[5]調(diào)查美國(guó)、歐洲和南美洲的165個(gè)ICU共28 150例膿毒癥和感染性休克患者發(fā)現(xiàn)：延遲1 h應(yīng)用抗菌藥物可增加患者的住院病死率；且患者的病死率與延遲應(yīng)用抗菌藥物的時(shí)間呈正比。以上研究提示抗感染藥物的開(kāi)始使用時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響，因此對(duì)于膿毒性休克患者早期識(shí)別、治療啟動(dòng)及管理提出了更高的要求。

2018年3月，歐洲臨床微生物與感染疾病學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)了在最初選擇抗菌藥物時(shí)，需考慮患者的個(gè)體化差異，明確感染來(lái)源是社區(qū)性獲得性還是醫(yī)院獲得性、感染的部位、患者是否存在基礎(chǔ)疾病，尤其要考慮是否存在免疫抑制的因素。Rhee等[6]通過(guò)一項(xiàng)對(duì)17 430例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，廣譜抗菌藥物常被用于非耐藥病原體感染的社區(qū)獲得性膿毒癥患者，但不必要的經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌藥物治療或抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng)也與高病死率相關(guān)，該結(jié)果提示積極合適的抗菌藥物應(yīng)用能改善患者預(yù)后，同時(shí)也能降低醫(yī)療費(fèi)用、藥物不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥。

2.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)機(jī)仍不明確

膿毒癥通常被分為2個(gè)階段：促炎反應(yīng)階段和抗炎反應(yīng)階段。膿毒癥早期機(jī)體處于炎癥反應(yīng)時(shí)期，如果此時(shí)能抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，病情有望趨于穩(wěn)定；如果延遲到免疫抑制時(shí)期才開(kāi)始使用，不但不能改善休克，甚至導(dǎo)致二重感染、新發(fā)感染，增加病死率，所以理論上糖皮質(zhì)激素的有效性可能與應(yīng)用時(shí)機(jī)相關(guān)。比較Annane等[7]和Sprung等[8]的2項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究可以發(fā)現(xiàn)，兩者入選患者時(shí)機(jī)不同，前者選擇休克發(fā)生8 h內(nèi)的患者，而后者為休克發(fā)生72 h內(nèi)的患者。前者結(jié)論是小劑量糖皮質(zhì)激素治療感染性休克患者有效，而后者的結(jié)論是無(wú)效，兩者結(jié)論完全相反，推測(cè)可能與入選時(shí)機(jī)有關(guān)。為了減少混雜因素和選擇性偏倚對(duì)結(jié)果的影響，2014年Funk等[9]發(fā)表的使用小劑量激素治療的大樣本回顧性研究采用了傾向性匹配的方法，納入了28個(gè)ICU的3 676例感染性休克患者，根據(jù)休克發(fā)生后48 h內(nèi)是否使用糖皮質(zhì)激素分組，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，發(fā)現(xiàn)兩組的30 d病死率相仿(35.5%vs34.9%，HR=0.98，95%CI：0.88~1.10)，進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸發(fā)現(xiàn)小劑量糖皮質(zhì)激素的早期使用并不能降低ICU病死率(30.3%vs30.4%)或住院病死率(43.4%vs42.1%)；但在APACHEⅡ評(píng)分高于30的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，小劑量糖皮質(zhì)激素使用可以降低患者的病死率(50.6%vs55.8%，HR=0.81，95%CI：0.68~0.97)。鑒于該研究是回顧性分析，很多干擾因素難以匹配，僅在亞組中發(fā)現(xiàn)早期使用小劑量糖皮質(zhì)激素有利于預(yù)后，研究結(jié)果無(wú)法令人信服。

早期識(shí)別對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)性的患者尤為重要。Pirracchio等[10]應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床研究中分析感染性休克患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的個(gè)體化效果，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素組的90 d預(yù)后的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.89(95%CI：0.83~0.96)，提示如果能找到對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)性的患者，并針對(duì)此部分患者給予糖皮質(zhì)激素的治療，可能會(huì)有效地改善預(yù)后。為了增強(qiáng)機(jī)體激素受體對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，Marik等[11]通過(guò)回顧性對(duì)照研究觀察聯(lián)合應(yīng)用維生素C、維生素B1和氫化可的松的膿毒癥患者的住院生存率，傾向性評(píng)分調(diào)整后顯示接受維生素C治療方案患者的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.13(95%CI：0.04~0.48)；接受激素治療患者的SOFA評(píng)分下降，升壓藥物的使用時(shí)間為(18.3±9.8)h，明顯短于未接受聯(lián)合治療的對(duì)照組。該研究結(jié)果提示，氫化可的松聯(lián)合維生素C和B1，可能會(huì)降低膿毒癥和感染性休克患者的病死率，為糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥開(kāi)拓了新的道路。然而，之后的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究卻得到了陰性結(jié)果[12-13]。以上研究促使我們需要找到對(duì)激素治療有反應(yīng)性的患者，權(quán)衡利弊后給予激素治療。

三、膿毒癥的未來(lái)——亞型導(dǎo)向的精準(zhǔn)化治療

目前，膿毒癥亞型的研究還在初步階段，根據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源、預(yù)后指標(biāo)和治療一致性的特點(diǎn)，亞型主要分為3種，分別是基于基因組學(xué)指標(biāo)的膿毒癥內(nèi)表型、基于生物標(biāo)記物的亞型和基于臨床數(shù)據(jù)的表型。由于膿毒癥患者遺傳傾向、既往病史、現(xiàn)有免疫炎癥狀態(tài)、感染部位和致病菌及其在機(jī)體引起的反應(yīng)均存在差異，且同一患者在膿毒癥不同進(jìn)程的表現(xiàn)型也不同，需要進(jìn)行有效、有針對(duì)性的治療方案。如能通過(guò)整合生物醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)信息，依據(jù)不同分子基礎(chǔ)定義膿毒癥亞型，可能為亞型群體提供更精確和個(gè)體化的治療方案。

在基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)涉及膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)基因和單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的基礎(chǔ)上，尋找該基因在不同情況下表達(dá)的變化有助于尋找膿毒癥生物標(biāo)記物，對(duì)不同患者進(jìn)行精確分類，可以為治療尋找新的靶點(diǎn)和信號(hào)通路。采用基因芯片的方法對(duì)膿毒癥樣本的轉(zhuǎn)錄子進(jìn)行基因表達(dá)譜分析可明確膿毒癥發(fā)生發(fā)展及治療過(guò)程中基因表達(dá)的變化。已有研究通過(guò)基因芯片分析觀察到膿毒癥早期就出現(xiàn)了與非膿毒癥患者不同的基因表達(dá)譜的變化，而后通過(guò)構(gòu)建膿毒癥模型，對(duì)整合獲得的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和比較，發(fā)現(xiàn)膿毒癥時(shí)免疫炎癥反應(yīng)、防御反應(yīng)和氧化還原相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，提示以上基因在膿毒癥的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。一項(xiàng)對(duì)膿毒癥患兒的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用多個(gè)差異表達(dá)基因整合而成的基因標(biāo)簽(適應(yīng)性免疫、糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶增殖物激活受體)可將膿毒癥患兒分為不同亞群，不同亞群預(yù)后不同，對(duì)于治療的反應(yīng)性亦不同[14]，這為今后尋找適合某項(xiàng)治療的人群奠定了理論基礎(chǔ)。

基于生物標(biāo)記物和臨床指標(biāo)的膿毒癥亞型似乎更具有臨床可實(shí)施性。Seymour等[15]根據(jù)臨床大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法回顧性分析，在2萬(wàn)多例患者中根據(jù)29個(gè)早期臨床指標(biāo)，確定了4個(gè)亞型，并通過(guò)1個(gè)既往隊(duì)列研究和3個(gè)RCT研究驗(yàn)證上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同亞型患者臨床特征不同，1型最常見(jiàn)，使用升壓藥物劑量最?。?型患者年齡大、并發(fā)癥多；3型患者炎癥反應(yīng)和呼吸功能不全更多，4型患者更多發(fā)生肝功能不全和休克。

四、結(jié)語(yǔ)

膿毒癥是ICU的常見(jiàn)病及多發(fā)病，盡管集束化治療措施取得了巨大進(jìn)展，但膿毒癥的病死率仍然很高。對(duì)于膿毒癥治療來(lái)說(shuō)，目前較多的方案仍存在爭(zhēng)議，需要更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)其治療效果，依然面臨巨大的挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突