徐成安 惠田辰 王守豪 周哲雯 吳文昊 潘紅英

1浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，杭州310053；2浙江省人民醫(yī)院感染病科，杭州310014

慢性HBV感染是全球公共衛(wèi)生面臨的一個重要挑戰(zhàn)，肝纖維化作為慢性乙型肝炎患者發(fā)展成為肝硬化甚至肝癌進程中的必經(jīng)階段，其早期識別評估尤為重要[1]。雖然肝活檢依舊是金標準，但因有創(chuàng)性限制了它的臨床應用，近年來無創(chuàng)評估手段廣泛發(fā)展，拓展了臨床上對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的評估手段，本文就國內(nèi)外一些新的血清學和影像學無創(chuàng)診斷方式予以綜述。

一、血清無創(chuàng)診斷模型

1.紅細胞分布寬度/血小板比值（RPR）

研究顯示，紅細胞分布寬度（RDW）水平每增加1%，患者進行性纖維化的伴隨風險就增加12.1%[2]。血小板（PLT）減少是肝纖維化患者最常見的血液學并發(fā)癥之一。RPR將RDW和PLT兩種指標相結合，是近年來評估肝纖維化的新型診斷模型，具有容易計算及成本低的優(yōu)點，適用于肝纖維化的診斷和治療[3]。Yuyun等[4]研究發(fā)現(xiàn)，RPR對HBV所引起的肝纖維化有檢測意義，并能反映肝纖維化的嚴重程度，其AUC（95%CI）為0.75（0.72~0.77），RPR+WBC的AUC（95%CI）為0.78（0.75~0.79），RPR結合WBC能提高對肝纖維化的評估程度。另外有研究發(fā)現(xiàn)RPR結合HBV DNA對顯著期的肝纖維化（F2~4）診斷價值更好[5]。RPR模型評估慢性乙型肝炎肝纖維化程度有一定的臨床價值，如何結合WBC和HBV DNA等指標完善此模型來提高對不同階段肝纖維化評估的準確性尚不明確。

2.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比率（GPR）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與膽堿酯酶比值（GCR）與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/膽堿酯酶/血小板（GCPR）

Lemoine等[6]在2016年研究提出新的肝纖維化檢測模型：GPR，此模型在西非人群中比APRI和Fib-4檢測慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度更準確。Liu等[7]在此基礎上研究發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶（ChE）與肝臟病理分期密切相關，建立了兩個新的數(shù)學模型GCR和GCPR。研究者根據(jù)2 348例慢性乙型肝炎患者病理結果（Scheuer評分），分為早期肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化三個隊列，GCPR在HBeAg陽性和陰性患者中預測肝臟明顯纖維化的特異性高于GPR和GCR，表明GCPR對肝纖維化的分期預測性能更好。但此研究只納入了中國慢性乙型肝炎患者群體，還有待在其他國家和地區(qū)的多個中心進行廣泛研究和實踐。

3．FibroStage model

甲狀腺激素在肝纖維化進展中易發(fā)生動態(tài)變化[8]。研究發(fā)現(xiàn)，血清游離甲狀腺素（FT4）水平隨肝纖維化評分（采用METAVIR評分）等級升高而降低，總甲狀腺素（TT4）和血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平從F0到F2呈上升趨勢，從F2到F4呈下降趨勢，提示FT4可能成為肝纖維化的分期指標，結合血小板、膽堿酯酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶以及年齡，產(chǎn)生FibroStage評分：FibroStage=24.6-3.9×ln（FT4）-1.0×ln（PLT）-2.6×ln（膽堿酸酶）+0.9×ln（谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）+2.5×ln（年齡）。FibroStage評分比傳統(tǒng)的APRI、FIB-4評分更能綜合診斷顯著期及晚期肝纖維化，可以作為現(xiàn)有評估方法的重要補充[9]。由于既往有甲狀腺疾病或者妊娠及全身炎癥反應綜合征等因素均會影響甲狀腺激素水平，因此在有這些情況的慢性乙型肝炎患者中該評分的適用性尚不明確。

4.miRFIB-score和miRFIBp-score

微小RNA（miRNA）在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起重要作用，被認為是肝纖維化相關血清學標志物，其水平上調(diào)可促進病毒復制，多種指標聯(lián)合可提高對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的評估[10]。Lambrecht等[11]發(fā)現(xiàn)miRNA-122-5p與ALT、AST水平密切相關，提示肝細胞損傷；miRNA-142-5p、let-7f-5p和miRNA122-5p與年齡相關，而let-7f-5p和miRNA-29a-3p與體重指數(shù)相關，應用Logistic回歸分析各指標間的關系產(chǎn)生一個新的評分——miRFIB-score：miRFIB=4.379 9+[（0.708 24×let-7f-5p（dCT）]-[0.090 912×miRNA-122-5p（dCT）]-[0.261 49×miRNA-142-5p（dCT）]-[0.536 02×miRNA-29a-3p （dCT）]-[0.041 140×miRNA-451a（dCT）]。 miRFIB評分對診斷顯著肝纖維化的診斷價值（AUC=0.725 1）優(yōu)于臨床評分AST/ALT、APRI和FIB-4（AUC值分別為0.593 6、0.627 3和0.677 3）。將這5種miRNA指標與血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）水平聯(lián)合，得出miRFIBp-score=（0.972 29×miRFIB-score）+[0.000 211 50×PDGFRβ（pg/mL）]-1.8678，miRFIB評分聯(lián)合PDGFRβ（miRFIBp-score）對不同階段的慢性乙型肝炎肝纖維化患者（采用METAVIR評分）檢測發(fā)現(xiàn)其特異度及敏感度均高于miRFIB評分，可進一步提高對肝纖維化嚴重程度的評估[11]，此研究可納入由不同病因 （包括HBV感染）引起的慢性肝病患者，通過ARFI對患者肝纖維化程度進行評分，未來需要進一步在經(jīng)過肝活檢的慢性乙型肝炎患者中研究肝纖維化程度。

5．YKL-40 model

血清YKL-40水平被認為與慢性肝病所引起的肝纖維化有關[12]。一項納入685例慢性乙型肝炎患者的研究[13]發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40水平隨著肝纖維化的進展而升高，與HA、AST水平呈正相關，與PLT水平呈負相關，由此提出一個新的診斷模型YKL-40 model=0.032×AST-0.012×PLT+0.012×HA+0.846×log10（YKL-40）-4.752[13]。此模型在ALT＜2×ULN慢性乙型肝炎患者中診斷肝纖維化的特異性及靈敏度高于APRI、FIB-4等模型，具有較好的肝纖維化預測價值，但其在臨床上的應用效能還需大量前瞻性研究。

二、影像學評估技術

1．瞬時彈性成像（TE）

TE也稱為纖維掃描（fibroscan），是近十年發(fā)展起來的一種通過測量肝硬度值（LSM）評估進展期肝纖維化的無創(chuàng)診斷方式[4]。Li等[14]在27項研究中薈萃分析發(fā)現(xiàn)TE在慢性乙型肝炎患者中對F≥2、F≥3和F=4分期的靈敏度和特異性高，臨床應用可減少肝臟活檢。2015年歐洲肝病學會與拉丁美洲肝病學會《無創(chuàng)檢查評估肝臟疾病嚴重程度及預后臨床指南》指出，TE可作為低風險患者判定是否出現(xiàn)嚴重肝纖維化的首選方法，但TE也有許多局限，結果受肝臟壞死炎癥活動及腹水、肥胖、總膽紅素的影響顯著[15]，且TE對纖維化分期評價的準確性尚顯不足，其對HBV引起的肝纖維化不同分期檢測的臨界值仍不明確。

2．聲輻射力脈沖彈性成像技術（ARFI）

ARFI通過實時動態(tài)超聲精確取樣，向?qū)M織區(qū)域發(fā)射推進脈沖引起組織位移，捕捉其橫向參數(shù)，以聲觸診組織量化（VTQ）的形式來反映肝臟硬度[16]。在對未抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者研究中發(fā)現(xiàn)，ARFI值隨肝纖維化嚴重程度而增加，對肝右葉的纖維化診斷準確性高于肝左葉，ARFI診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的敏感度和特異度較高，ROC曲線下面積接近于1，ARFI可以作為一種簡單有效的評估肝纖維化的無創(chuàng)方式，但其診斷不同分期肝纖維化對應的波速臨界值尚無定論，且精確性受檢查者操作方式影響[17-18]，這些限制了其在臨床上的應用，需要進一步在這些方面進行研究，以提高對不同階段慢性乙型肝炎患者肝纖維化檢測的準確性，減少肝活檢的應用。

3．實時剪切波彈性成像技術（SWE）

SWE包括點SWE（PSWE）和二維SWE（2D-SWE）。SWE利用超聲直接在所選擇肝臟組織內(nèi)產(chǎn)生剪切波以獲得實時圖像和測量橫波的速度，用Kpa定量計算肝臟硬度（LSM）。2D-SWE與TE相比，定位更準確，檢測不受腹水影響，在臨床上應用價值更高，在慢性乙型肝炎肝纖維化的各個階段，診斷準確率更高[19]。一項對682例慢性乙型肝炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，用2D-SWE檢測肝纖維化其ROC曲線下面積為0.86，95%CI：0.82~0.89，將2D-SWE聯(lián)合其他指標創(chuàng)建了一個多變量模型EXP：－4.93+0.08×年齡+0.08×用2D-SWE檢測的肝臟硬度－0.14×白蛋白水平+0.03×超聲下脾長徑）/（1+exp[－4.93+0.08×年齡+0.08×用2D-SWE檢測的肝臟硬度－0.14×白蛋白水平+0.03×超聲下脾長徑]，此模型檢測肝纖維化其ROC曲線下面積為0.89，95%CI：0.86~0.92[20]。2D-SWE結合年齡及白蛋白水平能提高對肝纖維化檢測的精確度，但其依舊受患者肥胖因素的影響。作為一種新技術，在臨床上廣泛應用還需得到進一步的驗證以確定評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化合適的分期值。

4.磁共振彈性成像（MRE）

MRE是基于MRI的一種新興影像學技術，根據(jù)不同分期肝臟硬度不同，對彈性力學求解，得出組織內(nèi)部各點彈性從而評估肝纖維化。在慢性乙型肝炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，采用3D-SE-EPI技術，肝纖維化不同階段（采用METAVIR評分）的曲線下面積相比傳統(tǒng)的2D-GRE技術，對肝纖維化評估具有更高的準確率[21]。MRE的結果受肝臟炎癥活動、肝血管充血、膽汁淤積等因素影響，避免這些混雜因素對檢測的影響可提高其臨床價值。

5.放射組學深度學習（DLRE）技術

DLRE技術作為一種新型人工智能技術，可自動從醫(yī)學圖像中提取大量的圖像特征，以發(fā)現(xiàn)肉眼無法識別的疾病特征。Wang等[22]在中國12家醫(yī)院招募了398例慢性HBV感染患者，納入1 990幅2D-SWE圖像，采用DLRE人工智能分析技術之一的CNN方法，與2D-SWE和血清學標記物比較，發(fā)現(xiàn)DLRE對進展期肝纖維化的診斷效果與肝臟病理學檢查相似，明顯優(yōu)于2D-SWE和傳統(tǒng)肝纖維化評分（APRI和FIB-4），并且相較于2D-SWE，DLRE可避免肝臟炎癥對診斷的影響，能更全面地評估肝纖維化分期。以上研究只納入了中國慢性乙型肝炎患者群體，在未來研究中可進行多中心聯(lián)合評估。

三、結語和展望

無創(chuàng)檢測與肝活檢相比，具有風險小、成本低、更好的患者接受度等優(yōu)勢，減少了部分肝活檢的需要，近年來得到廣泛發(fā)展。無創(chuàng)檢測主要分為血清學和影像學兩個方面：多種血清學指標聯(lián)合所形成的診斷模型可提高對肝纖維化評估的精確性，但這些診斷模型多對進展期的肝纖維化易于識別，而早期肝纖維化的診斷依舊是灰色地帶，綜合不同指標探索更能反映肝纖維化輕、中、重不同程度的診斷模型是今后的發(fā)展方向。影像學診斷較血清學和肝活檢檢測結果更為直觀與準確，但容易受混雜因素的影響，一些新型影像學評估手段還需大量的臨床驗證，下一步需確定評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化合適的分期值。無創(chuàng)評估拓展了臨床上對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的評估，當前臨床醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn)是如何在慢性乙型肝炎患者管理中應用最有效的非侵入性檢測，減少肝活檢的應用，從而準確地獲得檢測結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突