刁禹堯 綜述 程浩 審校

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科 510000

網(wǎng)狀黃斑病變(reticular macular disease，RMD)常見于年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，被認(rèn)為是促進(jìn)AMD進(jìn)入晚期的重要因素[1]。1990年，Mimoun等[2]將RMD描述為藍(lán)色偽玻璃膜疣。1991年，Klein等[3]根據(jù)彩色眼底照片將RMD確定為網(wǎng)狀玻璃膜疣。Arnold等[4]于1995年對RMD進(jìn)行了組織學(xué)研究，指出其首先出現(xiàn)在顳上側(cè)黃斑區(qū)。隨著影像學(xué)設(shè)備的發(fā)展，人們對RMD的研究也更加深入。Smith等[1]根據(jù)激光掃描檢眼鏡、眼底自發(fā)熒光、紅外成像(infrared photographs，IR)、吲哚菁綠血管造影等影像學(xué)表現(xiàn)首次將該種病變總結(jié)命名為RMD，網(wǎng)狀假性玻璃疣(reticular pseudodrusen，RPD)為其典型表現(xiàn)。Zweifel等[5]和Schmitz-Valckenberg等[6]通過頻域光相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)成像術(shù)發(fā)現(xiàn)RMD主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層和內(nèi)節(jié)/外節(jié)層之間的沉積物。目前國際上已有越來越多人認(rèn)識到RMD的存在，并發(fā)現(xiàn)其不但容易進(jìn)展為晚期AMD進(jìn)而致盲，而且與惡性腫瘤、心血管疾病等全身致死性疾病有一定的關(guān)聯(lián)，甚至有成為預(yù)警這些疾病發(fā)生的可能。本文對RMD的臨床表現(xiàn)、影像特征及其與其他疾病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期加深眼科醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識。

1 RMD的發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)

RMD可根據(jù)RPD的形態(tài)特征分為4個(gè)階段：第1階段為RPD位于RPE層與橢圓體帶之間；第2階段為堆積的RPD將橢圓體帶隆起；第3階段為RPD突破橢圓體帶；第4階段為RPD逐漸消失[7]。

2008年，Klein等[8]采用彩色眼底照相篩查發(fā)現(xiàn)RMD在人群中的發(fā)病率為0.7%，15年的累計(jì)發(fā)病率為3.0%，且發(fā)病率與年齡增長呈正相關(guān)，43～54歲年齡組的發(fā)病率為0.4%，而75～86歲年齡組的RMD發(fā)病率升至6.6%。此外，RMD在女性中的發(fā)病率約為男性的2倍，可能與女性更容易患全身免疫性疾病有關(guān)[9-11]。因RMD的發(fā)生與AMD密切相關(guān)，故AMD患者的RMD發(fā)病率會更高。同時(shí)，RMD的發(fā)病率還可能與吸煙、高血脂、高血壓和高血糖密切相關(guān)[12]，但不同研究對此的結(jié)論并不一致[13]，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

本課題組臨床篩查發(fā)現(xiàn)，RMD早期患者無明顯的自覺癥狀，往往在進(jìn)行體檢或因其他眼科疾病就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)RMD引起其他眼底疾病時(shí)，患者的視力出現(xiàn)嚴(yán)重下降，故對RMD早發(fā)現(xiàn)、早控制具有一定的臨床價(jià)值。

2 RMD的影像學(xué)表現(xiàn)

RMD的診斷主要基于影像學(xué)表現(xiàn)，SD-OCT、炫彩成像及IR對其診斷具有較高的特異性及靈敏度。SD-OCT檢查可發(fā)現(xiàn)RPE層與橢圓體帶之間出現(xiàn)高反射沉積物，即RPD，而常見的玻璃膜疣則在SD-OCT中表現(xiàn)為發(fā)生于RPE層下方的高反射沉積物，此為兩者相鑒別的重要特點(diǎn)。在IR中，RPD則表現(xiàn)為周圍輕度高反射背景上的低反射性病變或高反射病變，病變可連成網(wǎng)狀[14]。在炫彩成像中，RPD表現(xiàn)為黃綠色獨(dú)立或連成網(wǎng)狀的病變[15]。診斷RMD要有至少2種對其敏感的影像學(xué)檢查結(jié)果作為依據(jù)[16]。除以上3種敏感性較高的檢查外，Querques等[7]在眼底自發(fā)熒光中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)RPD病灶表現(xiàn)為自發(fā)熒光中心被較低的自發(fā)熒光暈圈環(huán)繞；在吲哚菁綠血管造影中，RPD的中心表現(xiàn)為熒光減少的區(qū)域，周圍是熒光增強(qiáng)的微弱暈圈。

3 RMD的視功能變化

RPD的產(chǎn)生可對視功能產(chǎn)生一定的影響。Ooto等[17]采用彩色眼底照相、IR、熒光素眼底血管造影對RPD進(jìn)行檢測，采用微視野計(jì)進(jìn)行視敏度檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常眼相比，RPD眼黃斑區(qū)的平均視網(wǎng)膜視敏度明顯降低，且RPD的數(shù)量及分布與視網(wǎng)膜視敏度密切相關(guān)。Querques等[7]將RPD和典型玻璃膜疣患者的黃斑區(qū)視敏度進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)RPD組的黃斑中心視敏度和平均外周視敏度較典型玻璃膜疣組明顯降低，且黃斑平均外周視敏度較中心視敏度明顯降低，而在典型玻璃膜疣組中，黃斑外周和中央的平均視敏度無明顯差異，因此與典型玻璃膜疣眼相比，RPD眼的視敏度損傷程度更大。

Flamendorf等[18]對不同嚴(yán)重程度的AMD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，伴有RPD組的平均視桿細(xì)胞截獲時(shí)間明顯長于不伴PRD組，推測伴有RPD眼在暗適應(yīng)上具有明顯缺陷。Luu等[19]對6例伴有RPD的AMD患者進(jìn)行暗適應(yīng)功能研究也發(fā)現(xiàn)，伴有RPD眼的暗適應(yīng)明顯延遲，視桿細(xì)胞功能明顯損傷，進(jìn)展到四期RPD時(shí)，部分視桿細(xì)胞功能喪失。Tan等[20]經(jīng)過12個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，伴有RPD的AMD患者視桿細(xì)胞恢復(fù)率較不伴有RPD的AMD患者明顯降低，再次說明RPD與視桿細(xì)胞功能降低有關(guān)。

Alten等[21]采用多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)和SD-OCT對RPD眼縱向結(jié)構(gòu)與視功能相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RPD眼的視功能隨時(shí)間的延長逐漸下降。Wu等[22]使用mfERG和微視野計(jì)檢查RPD對中期AMD眼的視網(wǎng)膜和視覺功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴RPD的中期AMD眼視錐細(xì)胞相關(guān)功能顯著減退，在mfERG中的潛伏期較不伴有RPD的中期AMD眼更長，RPD對中期AMD微視野計(jì)測定光敏感度無顯著影響。Kong等[23]使用全視野ERG評估不同RPD分布類型眼底的視網(wǎng)膜電生理功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了明視視錐細(xì)胞a波的反應(yīng)外，暗視視桿細(xì)胞反應(yīng)、暗視視錐視桿細(xì)胞混合反應(yīng)、震蕩電位、明視視錐細(xì)胞反應(yīng)、30 Hz視錐細(xì)胞閃爍光的振幅在局限型、中間型和彌漫型RPD中均較正常眼顯著降低；在明視b波中，彌散型ERG響應(yīng)的平均隱含時(shí)間較其他分布類型的RPD顯著延遲，推測RPD的視網(wǎng)膜受累面積及分布與視網(wǎng)膜電生理功能相關(guān)。

鑒于上述研究，未來可以更多地了解RPD發(fā)病機(jī)制與視網(wǎng)膜功能的關(guān)系。

4 RMD與眼底疾病

4.1 RMD與AMD的相關(guān)性

RMD曾被視為AMD亞型，但目前RMD則被看作是一種新型的黃斑部疾病。雖然RMD與AMD所形成的玻璃膜疣均被認(rèn)為與RPE細(xì)胞大量損失以及光感受器受損有關(guān)，但兩者發(fā)生的部位有明顯差別，玻璃膜疣起始于Bruch膜與脈絡(luò)膜之間，而RPD起始于RPE層的上方[24]。RMD被認(rèn)為是促進(jìn)AMD進(jìn)入晚期的重要因素。Smith等[25]發(fā)現(xiàn)RMD與AMD有著緊密的聯(lián)系，且其發(fā)病機(jī)制與ARMS2、HTRA1、CFH的等位基因有一定的關(guān)系。Gil等[24]對平均年齡(75.6±7.1)歲的88例單眼脈絡(luò)膜新生血管(horoidal neovascularization，CNV)患者進(jìn)行了5年的AMD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)研究，發(fā)現(xiàn)RPD的存在與AMD發(fā)展顯著相關(guān)。Pumariega等[26]對271例AMD患者(包括94例伴RPD患者和177例不伴RPD患者)進(jìn)行了3年的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)與不伴RPD的AMD患者相比，伴RPD患者的晚期AMD發(fā)生率顯著升高，且在女性患者中，伴RPD患者晚期AMD的發(fā)生率約為不伴RPD患者的2倍。

Zhou等[27]認(rèn)為不同分布類型的RPD與不同類型的晚期AMD相關(guān)。Lee等[28]納入121例RPD患者233眼，根據(jù)眼底受累面積將RPD分為局限型、中間型和彌漫型，彌漫型RPD患者晚期AMD的發(fā)生率較高，表明可根據(jù)RPD眼底分布對視力預(yù)后進(jìn)行評估。有研究證明，RMD尤其與地圖狀萎縮(geographic atrophy，GA)存在高度相關(guān)性，認(rèn)為RPD是導(dǎo)致GA發(fā)展的重要因素，是GA的早期表現(xiàn)[27]。Finger等[29]還發(fā)現(xiàn)與CNV相比，RPD與GA的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。與不伴有RPD的GA患者相比，伴有RPD的GA患者病變面積擴(kuò)展更快[30]，F(xiàn)inger等[31]研究指出，RPD、玻璃膜疣和RPE細(xì)胞的病變均增加了AMD進(jìn)展為GA的風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為RPD可用于評估晚期AMD的發(fā)生和發(fā)展情況。

Schick等[32]收集4例RPD患者進(jìn)行35～47個(gè)月的隨訪，根據(jù)SD-OCT和IR圖像評估AMD患者RPD的進(jìn)展過程，發(fā)現(xiàn)接受CNV治療的新生血管性AMD患者與未接受任何治療的干性AMD患者的RPD最終均會幾乎消失。Wilde等[33]也證明隨著GA和CNV的進(jìn)展，RPD會逐漸消失。Naysan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，單純型2型CNV在AMD患者中很少見，但多發(fā)生于伴有RPD和薄脈絡(luò)膜的AMD患者。

4.2 RMD與脈絡(luò)膜、Bruch膜、RPE層相關(guān)疾病的相關(guān)性

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，RPD與脈絡(luò)膜存在一定聯(lián)系。Cheng等[35]對不同年齡階段RMD眼脈絡(luò)膜厚度變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在<82歲的受試者中，單純RMD眼的平均脈絡(luò)膜厚度比伴RPD的RMD眼顯著降低，平均厚度差為-53.72 μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在≥82歲的受試者中，單純RMD眼與伴RPD的RMD眼的脈絡(luò)膜厚度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

RPD在涉及Bruch膜和RPE損傷的眼底疾病中較常被發(fā)現(xiàn)。Garg等[36]研究顯示，β-視盤旁萎縮在伴RPD的AMD患者中的發(fā)病率為44%，明顯高于不伴RPD患者的19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gliem等[16]在42例彈力纖維性假黃瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)患者中檢測到22例RPD(患病率為52%，95%CI：38%～67%)，RPD的患病率在40～50歲PXE患者人群中最高，為67%(10/15；95%CI：42%～85%)。該研究還發(fā)現(xiàn)RPD常位于黃斑部格子分區(qū)(EDTRS)的上象限內(nèi)，不常位于黃斑中心區(qū)內(nèi)，且始終位于具有橘皮樣皮膚區(qū)域的中央，鑒于PXE與Bruch膜病變的關(guān)聯(lián)性，推測Bruch膜病變與RPD發(fā)展具有一定相關(guān)性。Gliem等[37]還發(fā)現(xiàn)Sorsby眼底營養(yǎng)不良(Sorsby fundus dystrophy，SFD)患者常出現(xiàn)RPD，盡管伴RPD的SFD患者較年輕，但RPD的分布和表型與在AMD患者中觀察結(jié)果一致，提示了Bruch膜與RPE層在RPD的發(fā)病機(jī)制中的作用。Wilde等[33]發(fā)現(xiàn)RPD在新發(fā)成人型卵黃樣黃斑營養(yǎng)不良(adult onset foveomacular vitelliform dystrophy，AFVD)中較常見，認(rèn)為RPD與AFVD之間的相關(guān)性可能比GA與AFVD的相關(guān)性更強(qiáng)。Zweifel等[38]提出獲得性卵黃樣病變可能與視網(wǎng)膜下RPD相關(guān)，認(rèn)為RPD可以反映RPE功能的異常，并且其存在可能干擾光感受器外節(jié)的代謝，導(dǎo)致卵黃樣物質(zhì)的積聚。

由此可見，RPD的發(fā)病機(jī)制可能是多樣的。RPD的發(fā)生也可能與視網(wǎng)膜物質(zhì)傳導(dǎo)途徑障礙有關(guān)，導(dǎo)致其在RPE上方沉積，故橢圓體帶、RPE層、Bruch膜和脈絡(luò)膜的損傷均有可能引起RPD，從而導(dǎo)致RMD發(fā)生。

5 RMD與心血管及免疫疾病

目前關(guān)于RMD與心血管和內(nèi)分泌疾病的相關(guān)性還存在爭議。Smith等[25]通過對收集的RMD患者伴心血管疾病情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，伴有RMD的男性AMD患者患有高血壓比例明顯高于不伴RMD的男性AMD患者，伴RMD的女性AMD患者患有心絞痛比例明顯高于不伴RMD的女性AMD患者。該研究還指出，67例伴有全身疾病的RMD患者中有55例為雙眼發(fā)病，可能是由于全身疾病可引起雙眼發(fā)病。但Hogg等[39]認(rèn)為RPD的存在與心血管疾病、高脂血癥或高血壓之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。McCarter等[13]通過對534例樣本分析發(fā)現(xiàn)，沒有明顯的證據(jù)證明RPD與冠心病之間存在相關(guān)性。

Douillard等[11]經(jīng)過多因素分析認(rèn)為，伴RPD的GA患者有明顯的補(bǔ)體通路功能障礙和炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)其血漿中的補(bǔ)體因子CH50減少，C3增加，反映出比AMD更嚴(yán)重的補(bǔ)體通路障礙，這也是導(dǎo)致早期RPD和GA快速發(fā)展的原因，因此全身免疫炎癥疾病可能與RMD的產(chǎn)生具有一定的相關(guān)性。

綜上，RMD以RPD的出現(xiàn)為主要特征。在影像學(xué)表現(xiàn)上，RPD位于RPE與光感受器的內(nèi)節(jié)和外節(jié)之間，在IR上主要以低反射為主，偶有高反射的RPD，在自發(fā)熒光掃描顯微鏡上則表現(xiàn)為低熒光反射，本課題組在研究中也發(fā)現(xiàn)了高反射的RPD。RMD已知與AMD有著緊密的聯(lián)系[38]，同時(shí)根據(jù)對患者的生活方式、既往史研究發(fā)現(xiàn)其與吸煙、高血壓、冠心病等均有一定的相關(guān)性，但不同的研究報(bào)道對該結(jié)論有一定的爭議。除了與AMD相關(guān)外，RMD與β-視盤旁萎縮、PXE、AFVD、SFD、Bruch膜、RPE層相關(guān)疾病均有一定的關(guān)系，因此RPD的發(fā)生可能與脈絡(luò)膜和Bruch膜RPE的病變有一定的關(guān)系。RPD的發(fā)生機(jī)制可能不局限于視網(wǎng)膜某一層的病變，未來需對視網(wǎng)膜的各層結(jié)構(gòu)功能進(jìn)行研究以進(jìn)一步探索RMD的發(fā)病機(jī)制

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