田春秀，鄭文燦

肝臟是由肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞組成的實(shí)質(zhì)器官，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境中起穩(wěn)定作用。肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所，藥物在肝臟進(jìn)行氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)等一系列代謝過(guò)程，很可能對(duì)肝臟造成損傷。肝損傷是指由各種原因?qū)е赂喂δ苷系K的病理過(guò)程或臨床綜合征。肝損傷可影響藥物的生物利用度、藥物效應(yīng)學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。本文通過(guò)對(duì)肝損傷合并感染患者的抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)行分析，以提高藥物治療的有效性和安全性。

1 抗菌藥物引起肝損傷的流行病學(xué)特點(diǎn)

肝損傷特別是藥物性肝損傷的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。藥物性肝損傷(DILI)是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量化學(xué)藥物、中草藥、生物制劑及其代謝產(chǎn)物后，由其引起的肝功能異常，或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)引起的肝損傷[1]。由于DILI發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性、可與其他肝病相似。

多數(shù)患者癥狀不明顯，還會(huì)受其他一些誘導(dǎo)肝功能異常的因素存在，易出現(xiàn)對(duì)DILI的誤診或漏診[2]?？咕幬锸桥R床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，亦是引起藥物性肝損傷最常見(jiàn)的藥物之一，被認(rèn)為是DILI的首要藥源性原因，調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)、美國(guó)、西班牙和瑞典的抗菌藥物引起DILI分別為42.4%、45.5%、32.0%和27.0%[3]。此外，由于DILI發(fā)病高、涉及人群廣，已成為全球嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題和國(guó)際肝病和藥物安全性研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2 抗菌藥物引起肝損傷的診斷和分類(lèi)

由于DILI屬于排外性診斷，目前還未有用于確診DILI的特異性生物標(biāo)志物。因此，臨床醫(yī)師診斷DILI需考慮的因素有：(1)排除其他可能導(dǎo)致肝損傷的因素；(2)既往該藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道；(3)服用藥物及其出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間順序；(4)停用藥物后肝功能及臨床癥狀緩解或恢復(fù)情況。臨床上根據(jù)病程的長(zhǎng)短可分為：急性DILI和慢性DILI。根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI。臨床上將丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)實(shí)際測(cè)定值、堿性磷酸酶(ALP)實(shí)際測(cè)定值、R值[ALT(實(shí)際測(cè)量值)/ALT(正常上限值)]/[ALP(實(shí)際測(cè)量值)/ALP(正常上限值)]作為藥物性肝損傷的定量判斷標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)又分為下述3種類(lèi)型：(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT>5倍正常上限值且ALP正常或R≥5，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、納差、黃疸類(lèi)似病毒性肝炎現(xiàn)象；(2)膽汁淤積型：ALP>2倍正常上限值且ALT正常，臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢；(3)混合型：25倍正常上限值，ALP>5倍正常上限值，臨床表現(xiàn)兼有前2種類(lèi)型[4]。

3 抗菌藥物引起肝損傷的作用機(jī)制

抗菌藥物引起DILI主要機(jī)制可包括藥物直接肝損傷、代謝特異質(zhì)性肝損傷、免疫特異質(zhì)性肝損傷。藥物直接肝損傷是由藥物或其代謝物直接損害肝組織或肝細(xì)胞至細(xì)胞壞死和凋亡；其次為藥物及其代謝物作用于膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物及其代謝物干擾肝細(xì)胞代謝的某些環(huán)節(jié)，引起膽紅素代謝障礙、膽汁酸淤積至肝細(xì)胞損傷；其特點(diǎn)為具有可預(yù)測(cè)性，呈劑量依賴性。

代謝特異質(zhì)性肝損傷是個(gè)體由于遺傳缺陷導(dǎo)致機(jī)體先天性缺乏某些藥物代謝的酶，致使藥物不能夠在肝臟正常代謝活化或消除，使有害物質(zhì)蓄積而出現(xiàn)肝損傷；其特點(diǎn)為不可預(yù)測(cè)性、與劑量無(wú)關(guān)，對(duì)正常人群安全，僅出現(xiàn)在有遺傳代謝缺陷的人群。免疫特異質(zhì)性肝損傷是指進(jìn)入機(jī)體的藥物與特異性受體結(jié)合形成抗原—抗體復(fù)合物，激活肝臟內(nèi)天然免疫細(xì)胞造成免疫損傷；其特點(diǎn)為不可預(yù)測(cè)性、與劑量和療程無(wú)關(guān)，僅發(fā)生在某些特殊人群，具有免疫異常相關(guān)特性[5]。

4 抗菌藥物引起肝損傷特點(diǎn)

常見(jiàn)β-內(nèi)酰胺類(lèi)中的青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)常引起肝細(xì)胞型DILI、膽汁淤積型DILI，其中阿莫西林克拉維酸鉀引起DILI的發(fā)生率在同類(lèi)藥物中相對(duì)較高，臨床可表現(xiàn)為一過(guò)性ATL、AST、ALP升高，多與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，常在用藥的數(shù)天至2周內(nèi)發(fā)生[6]。

氟喹諾酮類(lèi)常引起肝細(xì)胞型DILI、膽汁淤積型DILI和混合型DILI，發(fā)病機(jī)制多與免疫介導(dǎo)有關(guān)，臨床表現(xiàn)為發(fā)病迅速的超敏反應(yīng)，伴有ALT或AST升高至正常上限值的5倍或ALP升高至正常上限值的2倍[7]。紅霉素類(lèi)常引起膽汁淤積性DILI，其機(jī)制為直接肝毒性、特異質(zhì)肝損傷甚至膽管消失綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等，常出現(xiàn)在用藥的最初1個(gè)月內(nèi)發(fā)生[8]。四環(huán)素類(lèi)常引起肝細(xì)胞型DILI，特點(diǎn)為潛伏期較長(zhǎng)，容易引起自體免疫性肝病，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、嘔吐、黃疸等[9]?；前奉?lèi)藥物常引起膽汁淤積性或混合型DILI，其對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)和慢乙?；x者是其發(fā)病的主要機(jī)制，臨床表現(xiàn)為黃疸、膽管消失、肉芽腫等[10]。硝基咪唑類(lèi)常引起肝細(xì)胞型DILI，其機(jī)制為遲發(fā)性超敏反應(yīng)所致，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高[11]。克林霉素常引發(fā)膽汁淤積型DILI，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮炎和黃疸[12]。此外，抗結(jié)核藥物引起的肝損傷在臨床亦為常見(jiàn)：異煙肼常引起肝細(xì)胞型DILI、膽汁淤積型DILI，發(fā)病機(jī)制為N-乙?；D(zhuǎn)移酶-2活性的減弱導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物乙酰異煙肼等的堆積；此外，由于代謝乙酰異煙肼的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的編碼基因缺失和突變，乙酰異煙肼可增加膽汁酸的蓄積和線粒體的β-氧化，引起肝細(xì)胞凋亡。利福平常引起肝細(xì)胞型DILI，其通過(guò)上調(diào)卟啉生物合成的氨基乙酰丙酸合酶、過(guò)氧化物酶體增值物激活受體-γ分別使原卟啉和脂質(zhì)在肝臟中蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。吡嗪酰胺常引起肝細(xì)胞型DILI，其通過(guò)降低膽汁酸受體及其靶基因的表達(dá)而導(dǎo)致脂肪蓄積和膽汁淤積[13]。

5 抗菌藥物引起肝損傷的治療策略

有效減少抗菌藥物所致的肝損傷，需以預(yù)防為主、治療為輔。首先要立刻停止所用致肝損傷的抗菌藥物。其次根據(jù)患者的用藥史、肝損傷的類(lèi)型、保肝藥物的適應(yīng)證等，選擇合理的保肝藥物。針對(duì)膽汁淤積型肝損傷，推薦選用促進(jìn)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性、促進(jìn)膽汁排泌的藥物如丁二磺酸腺苷蛋氨酸等；針對(duì)肝細(xì)胞型肝損傷，選擇具有修復(fù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝組織再生的藥物如多烯磷脂酰膽堿或具有抗自由基所致氧化應(yīng)激損傷的還原性谷胱甘肽、硫普羅寧等；針對(duì)免疫炎性反應(yīng)所致伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常增高肝損傷，推薦在肝細(xì)胞型肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合復(fù)方甘草酸單胺、異甘草酸鎂等。

6 肝損傷與感染之間相互關(guān)系

肝臟是合成球蛋白等多種具有免疫功能蛋白的重要場(chǎng)所，對(duì)于許多肝臟疾病患者，其免疫功能較為低下，易受外界病原體的侵襲而導(dǎo)致感染的發(fā)生，特別對(duì)于肝衰竭患者常合并細(xì)菌真菌等多種病原菌感染，需進(jìn)行抗感染治療[14]。在細(xì)菌感染特別是重癥感染中，由于內(nèi)毒素釋放入血，啟動(dòng)細(xì)胞因子和炎性因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，釋放腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素因子、γ-干擾素、活性氧、一氧化氮、內(nèi)皮素-1，導(dǎo)致肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與凋亡，進(jìn)一步加重肝損傷[15-16]。

7 肝損傷對(duì)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)學(xué)(PK/PD)的影響

白蛋白水平的高低往往影響抗菌藥物在體內(nèi)的代謝，肝損傷特別是肝硬化患者時(shí)，肝臟合成白蛋白的能力下降，容易出現(xiàn)低蛋白血癥。對(duì)于蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物，其在體內(nèi)清除率加快，使有效血藥濃度維持時(shí)間縮短，大大降低了臨床療效；而蛋白結(jié)合率低的抗菌藥物往往不受影響。其次，肝臟對(duì)抗菌藥物清除的能力取決于肝臟的血流量和CYP450酶的活性，肝損傷時(shí)肝臟血流減少且CYP450酶活性下降[17]。再次，肝損傷可引起膽汁淤積，使膽汁排泄減少，從而減少頭孢哌酮、頭孢曲松、莫西沙星等雙通道排泄抗菌藥物的清除率。

8 優(yōu)化給藥方案需考慮的因素及策略

由于肝功能損傷可影響機(jī)體對(duì)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)于主要經(jīng)過(guò)肝臟清除的藥物如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素、羅紅霉素、磺胺甲噁唑等及多數(shù)抗真菌類(lèi)藥物，在以PK/PD為指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合肝臟攝取率并以Child-Pugh分級(jí)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整用法用量[18]。主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥物，如伏立康唑在臨床治療中，當(dāng)出現(xiàn)輕、中度肝功能損傷(Child-PughA和B)在維持負(fù)荷劑量不變的前提下，將維持劑量減半；當(dāng)出現(xiàn)肝功能重度損傷(Child-PughC)或ALT、AST、ALP或總膽紅素超過(guò)正常上限值5倍以上時(shí)需停用該藥。莫西沙星在臨床治療中，當(dāng)出現(xiàn)肝功能重度損傷(Child-PughC)或ALT、AST升高超過(guò)5倍正常值上限時(shí)應(yīng)禁用。替加環(huán)素在臨床治療中，當(dāng)肝功能出現(xiàn)輕、中度損傷(Child-PughA和B)患者無(wú)需調(diào)整劑量，當(dāng)肝功能出現(xiàn)重度損傷(Child-PughC)，其用法用量需減半。頭孢哌酮在臨床治療過(guò)程中，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟疾病，肝功能障礙合并腎功能不全的患者，推薦頭孢哌酮的日劑量不得超過(guò)2.0 g。其余藥物如哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克林霉素等，也需依據(jù)肝功能變化調(diào)整給藥劑量。對(duì)于危重伴多器官功能障礙的患者，在評(píng)估肝功能的同時(shí)，通過(guò)進(jìn)行TDM監(jiān)測(cè)對(duì)臨床治療意義較大。

綜上所述，本文通過(guò)對(duì)抗菌藥物引起肝損傷的流行病學(xué)特點(diǎn)、引起肝損傷的診斷和分類(lèi)、引起肝損傷的作用機(jī)制、引起肝損傷特點(diǎn)、引起肝損傷的治療策略、肝損傷與感染之間相互關(guān)系、肝損傷與感染之間相互關(guān)系、肝損傷對(duì)抗菌藥物PK/PD的影響，優(yōu)化給藥方案需考慮的因素及策略進(jìn)行分析，以達(dá)到優(yōu)化抗菌藥物的臨床療效。