文丹，李志輝

(1.南華大學(xué)兒科學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省兒童醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙 410007)

連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)廣泛定義是指任何形式的人工血液凈化，在急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)過程中，可以用來維持危重病人的“腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)”(主要是pH、電解質(zhì)、血肌酐和體液平衡的管理)，不僅是一種具有良好血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的腎臟替代治療模式，也是一種改善多臟器功能狀態(tài)的體外循環(huán)血液凈化方式。目前CRRT已廣泛應(yīng)用于AKI治療，專家們就早期對(duì)重癥AKI患者進(jìn)行CRRT干預(yù)治療能夠提高生存率、縮短住院時(shí)間、提高腎功能恢復(fù)率等已達(dá)成共識(shí)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CRRT“早期”介入可以更好調(diào)控水、電解質(zhì)及酸堿平衡，清除溶質(zhì)及炎性介質(zhì)，能較好地維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，為原發(fā)病的治療創(chuàng)造條件，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，改善存活率[1]。但過早開始CRRT可能會(huì)使患者暴露于不必要的CRRT風(fēng)險(xiǎn)，存在過度醫(yī)療的隱患，過晚的CRRT治療可能會(huì)導(dǎo)致延誤最佳治療時(shí)機(jī)，出現(xiàn)病情惡化，加重腎功能的損傷，不利于患者預(yù)后。同樣，CRRT撤機(jī)時(shí)機(jī)選擇對(duì)患者的預(yù)后同樣重要。因此，尋找一個(gè)具有臨床指導(dǎo)意義的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以指導(dǎo)CRRT治療的最佳時(shí)機(jī)迫在眉睫?，F(xiàn)就急性腎損傷指南、腎功能生化指標(biāo)、生物學(xué)標(biāo)志物方面相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)CRRT治療AKI時(shí)機(jī)進(jìn)行綜述。

1 獨(dú)立因素及新型生物標(biāo)志物對(duì)CRRT時(shí)機(jī)的參考價(jià)值

尿量、血肌酐(serum creatinine，SCr)及尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)是臨床常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，也是各大指南定義及AKI分期的標(biāo)準(zhǔn)。但是在CRRT治療前后單純應(yīng)用血肌酐及尿素氮評(píng)價(jià)腎功能存在較大的局限。首先，血肌酐及尿素氮不能準(zhǔn)確反映患者的腎小球?yàn)V過率(GFR)，尤其是膿毒癥患者，病情不穩(wěn)定在嚴(yán)重AKI早期可能較低。其次，CRRT本身可以降低血肌酐及尿素氮水平。因此，對(duì)腎功能的評(píng)估，通過單純測(cè)量透析后血肌酐及尿素氮水平可能不準(zhǔn)確。大量的研究將24 h持續(xù)少尿[2]、SCr及BUN作為CRRT開始的判定標(biāo)準(zhǔn)，但都易受多種因素影響，使研究結(jié)果出現(xiàn)較大誤差，不能準(zhǔn)確評(píng)估AKI患者病情變化，因此作為CRRT干預(yù)時(shí)機(jī)的參考指標(biāo)存在一定缺陷，也是現(xiàn)今爭(zhēng)議較大的地方。

更有研究指出，RIFLE(the risk，injury，failure，loss，and end-stage)-R期[肌酐清除率下降>25%或尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)時(shí)間>8 h]或F期[肌酐清除率下降>75%或肌酐清除率<35 mL/(min·1.73m2)或尿量<0.3 mL/(kg·h)持續(xù)時(shí)間>12 h或無尿持續(xù)時(shí)間>12 h]或改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)的1期[SCr增加為基線的1.5～1.9倍或SCr≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)6～12 h]、2期[SCr增加為基線的2.0～2.9倍或尿量<0.5mL/(kg·h)持續(xù)時(shí)間≥12 h]應(yīng)該是CRRT開始的最佳時(shí)機(jī)[3-4]，不但可以提高患者存活率、改善存活患者腎功能，還可以縮短重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)。RIFLE及KDIGO指南對(duì)于同一患者群體應(yīng)用兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷，前者有較高的漏診率，因此應(yīng)用KDIGO指南評(píng)估CRRT開始時(shí)機(jī)更為合適，而KDIGO指南自身也推薦AKI 2期可以考慮CRRT。

目前已有研究表明，生物標(biāo)志物中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)蛋白(neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL)和胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)較SCr和尿量[5]更早反映腎臟損傷狀態(tài)。研究表明在膿毒癥合并有AKI患者中，Cys-C濃度顯著高于未合并AKI者(P<0.05)，而兩者血肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Cys-C早期診斷AKI的敏感度和特異度均較血肌酐高[6]；當(dāng)血清中NGAL濃度>150 ng/mL、Cys-C濃度>1.1 mg/L預(yù)測(cè)AKI的價(jià)值明顯增加[7-8]，也可用于反映CRRT中腎功能的變化并評(píng)價(jià)該方法的治療效果。NAGL、Cys-C、尿腎損傷分子-1(Kim-1)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(IGF-7)、金屬蛋白酶-2(MMP-2)等新型生物學(xué)標(biāo)志物在AKI的早期診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估等方面比傳統(tǒng)的血肌酐、尿素氮及尿量有很大優(yōu)勢(shì)。雖然這些標(biāo)志物是用來預(yù)測(cè)AKI的，但仍寄希望用以更好指導(dǎo)CRRT的使用時(shí)機(jī)[9]。而隨著對(duì)AKI早期生物標(biāo)志物研究的深入，NGAL、Cys-C、Kim-1等也逐漸被用于CRRT開始時(shí)機(jī)的評(píng)估。目前國(guó)內(nèi)外大部分研究均表明，CRRT在AKI的早期階段的啟動(dòng)可能是有益的[10]，可以通過消除血液中的炎癥介質(zhì)并降低尿Kim-1和NGAL的表達(dá)水平來改善腎功能[11]、促進(jìn)腎功能恢復(fù)、降低AKI病死率、縮短機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間。但近期同時(shí)有研究指出CRRT早期組與晚期組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。還有研究指出早期進(jìn)行CRRT對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者是不利的，過早開始CRRT可能會(huì)使患者暴露于不必要的CRRT的風(fēng)險(xiǎn)[13]，存在過度醫(yī)療的隱患。目前有關(guān)CRRT開始時(shí)機(jī)的研究多為單中心、回顧性研究，未來需要進(jìn)行更多大規(guī)模、多中心、多條件、大樣本量的研究來驗(yàn)證這些結(jié)論在CRRT開始時(shí)機(jī)方面的敏感度、特異度及準(zhǔn)確性，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。

目前AKI中開始CRRT的絕對(duì)適應(yīng)證：(1)尿毒癥并發(fā)癥，如腦病、心包炎、出血；(2)血清尿素至少36 mmol/L或100 mg/dL；(3)K+≥6 mmol/L和/或ECG異常；(4)Mg2+≥4 mmol/L和/或無尿或無深腱反射；(5)血清pH≤7.15；(6)尿量<400 mL/d或無尿；(7)在急性腎損傷時(shí)，在器官水腫且耐抗利尿藥物時(shí)(如肺水腫)[14]。另外KDIGO指南推薦AKI 2期，可以考慮是CRRT開始的最佳時(shí)機(jī)。上述指標(biāo)均可以結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物如NGAL、IL-18、Kim-1、Cys-C等AKI早期標(biāo)志物，早期及時(shí)識(shí)別并進(jìn)行有效的干預(yù)對(duì)減少臟器不可逆的損傷，改善患者的預(yù)后是非常有意義的。

2 生化指標(biāo)及生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)撤機(jī)的指導(dǎo)

關(guān)于CRRT撤機(jī)時(shí)機(jī)的把握對(duì)AKI患兒的預(yù)后同樣有非常重大的意義，過早的撤機(jī)不利于腎功能的恢復(fù)，同時(shí)可能面臨再次上機(jī)可能，過晚的撤機(jī)可能造成不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在ICU中RRT治療AKI會(huì)增加出血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、抗生素劑量不足、營(yíng)養(yǎng)損失和感染的風(fēng)險(xiǎn)[14-19]。且CRRT時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)并發(fā)癥、病死率和腎功能恢復(fù)有一定的影響[20]。目前關(guān)于撤機(jī)時(shí)機(jī)，有研究對(duì)67例患者進(jìn)行了分析而得出結(jié)論：每天尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)是ICU患者行CRRT治療后撤機(jī)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[21]。每日尿素排泄量與GFR、血清尿素濃度和腎小管重吸收、尿素在腎小球中自由過濾有關(guān)，每日尿素排泄的增加依賴于腎小管細(xì)胞的完整性和尿液濃縮功能的恢復(fù)[22]，對(duì)患者行CRRT治療后撤機(jī)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

同時(shí)有研究[23]表明，2 h肌酐清除率達(dá)23 mL/min幫助指導(dǎo)停用CRRT具有最佳的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，它是GFR的間接測(cè)量指標(biāo)，不受其他常見變量如低血壓、少尿或利尿治療的影響，可預(yù)測(cè)腎功能恢復(fù)的一種有用的測(cè)量方法，而且費(fèi)用不高，易于執(zhí)行，但研究中樣本相對(duì)較小，且有相當(dāng)數(shù)量的患者被排除在分析之外，加上并非所有經(jīng)CRRT治療的患者都能檢測(cè)到2 h肌酐清除率，可能對(duì)研究的結(jié)果造成影響。

一項(xiàng)對(duì)529例患者進(jìn)行的最佳撤機(jī)時(shí)機(jī)的回顧性研究[24]，在沒有使用利尿劑的情況下，首次CRRT后尿量的增加是撤機(jī)的最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但主要局限性在于腎功能衰竭時(shí)機(jī)體本身存在的尿量?jī)?chǔ)存以及利尿劑使用會(huì)降低其預(yù)測(cè)效能。且決定尿液輸出的兩個(gè)主要因素是滲透負(fù)荷(主要由遠(yuǎn)端小管中尿素和氯化鈉)和尿液濃縮功能，這兩因素與腎功能恢復(fù)無關(guān)[25]，故尿量對(duì)腎功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)能力較差。

作為急性腎損傷的生物標(biāo)志物尿Kim-1和NGAL可以較血肌酐和尿量[11]更早地反映腎臟損傷狀態(tài)，目前有研究表明，尿Kim-1和NGAL在CRRT后顯著下降，在CRRT的超濾液中未檢測(cè)到Kim-1和NGAL，但對(duì)血中Kim-1和NGAL沒有明顯的影響，因此可以用來反映CRRT中腎功能的變化，故作為可靠的生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)該方法的治療效果，目前NGAL、IL-18、cystatin-C和Kim-1可能是最有希望的生物標(biāo)志物[26]。也有研究支持尿量增加、肌酐降低，CRRT持續(xù)時(shí)間縮短是成功撤機(jī)的重要的預(yù)測(cè)因素[27]。

綜上所述，CRRT治療AKI后撤機(jī)時(shí)機(jī)指征：(1)尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)；(2)尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)；(3)2 h肌酐清除率達(dá)23 mL/min；(4)在沒有使用利尿劑的前提下首次CRRT后尿排出量明顯增加；(5)尿Kim-1和NGAL下降；(6)尿量增加、SCr降低及CRRT持續(xù)時(shí)間縮短。

3 結(jié)語

AKI是一個(gè)令人困擾的臨床問題，因進(jìn)展迅速，可能會(huì)出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損傷，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[28]，而幸存者也大多有顯著的短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[29]。CRRT已成為治療AKI主要方式之一，但關(guān)于CRRT治療AKI的時(shí)機(jī)選擇眾說紛紜，主要是使用CRRT治療AKI過早或過晚都不利于AKI患者的恢復(fù)和預(yù)后，故合理而又及時(shí)使用CRRT顯得非常的重要。選擇尿素氮、分子生物學(xué)標(biāo)志物有較多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，它們相比尿量的增加和血肌酐的下降有更好預(yù)測(cè)及指導(dǎo)作用，但尿Kim-1和NGAL檢測(cè)在臨床尚未普及，故可以推廣，從而更為系統(tǒng)、客觀評(píng)價(jià)尿Kim-1和NGAL的效用，甚至其他生物學(xué)標(biāo)志物可以納入?yún)⒖紭?biāo)準(zhǔn)，減少因樣本量少或選擇偏倚等相關(guān)因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，也為進(jìn)一步尋找更為靈敏、可靠的指標(biāo)來指導(dǎo)CRRT的上下機(jī)時(shí)間，以期最大程度改善患者的預(yù)后、節(jié)約住院費(fèi)用。考慮到每個(gè)需要行CRRT治療患者的個(gè)體差異以及病情特點(diǎn)，綜合和個(gè)性化的方法似乎是有必要的。同時(shí)，目前更加缺乏單純兒童CRRT治療AKI上機(jī)及撤機(jī)最佳時(shí)機(jī)的研究，因此進(jìn)一步在兒童AKI中深入研究CRRT的治療時(shí)機(jī)是非常有必要的。