廖燕婷

慢性乙型肝炎(CHB)屬肝炎疾病，臨床往往給予藥物治療，以抑制患者HBV復(fù)制，部分嚴(yán)重的患者甚至需終生服藥抑制病毒[1]。阿德福韋酯(ADV)常用于CHB抗病毒治療，常規(guī)劑量(10 mg/d)可有效抑制病毒，而且安全有效[2]。然而2009年，相關(guān)研究中給予患者ADV常規(guī)劑量治療，持續(xù)治療2年后發(fā)生低磷骨軟化，這引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，此后越來(lái)越多的研究報(bào)道此類病例，部分病情嚴(yán)重的患者甚至發(fā)生低血磷性骨軟化癥[3-4]。ADV引起低磷血癥，導(dǎo)致含陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(HOAT1)的腎近曲小管對(duì)ADV的親和力較強(qiáng)，耐藥相關(guān)蛋白2,4,5較多，致使藥物外排效應(yīng)相互競(jìng)爭(zhēng)，可導(dǎo)致藥物在腎近曲小管大量堆積，致使腎小管上皮細(xì)胞壞死、功能障礙，嚴(yán)重的患者甚至導(dǎo)致膿腫，ATP合成受阻，影響腎臟再吸收水平，導(dǎo)致低磷血癥。血磷酸鹽過(guò)少會(huì)導(dǎo)致骨礦化障礙，造成骨密度下降,患者輕微碰撞后容易斷裂，甚至造成骨盆、胸廓、長(zhǎng)骨發(fā)生畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。本文報(bào)道1例ADV相關(guān)性低血磷性骨軟化癥，對(duì)其全身骨顯像、腰椎MRI顯影、PET/CT顯像及以往相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了簡(jiǎn)要的回顧，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，63歲，于1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)骨痛，開(kāi)始為雙側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)時(shí)明顯，休息好轉(zhuǎn)，無(wú)活動(dòng)受限，隨后出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及腰椎疼痛，伴活動(dòng)受限，行走困難，伴胸骨壓痛及肋骨疼痛，當(dāng)時(shí)未進(jìn)行診治，半年前患者出現(xiàn)排泡沫樣尿，夜尿3～4 次/d，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)血尿。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史15年，規(guī)律服用ADV抗病毒，未停藥?，F(xiàn)患者為進(jìn)一步診治，于我院門(mén)診就診，門(mén)診擬“骨痛查因：多發(fā)性骨髓瘤？”收入我院血液科進(jìn)一步診治，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果如下：尿蛋白(++)、尿葡萄糖(++++)、酮體(±)、尿潛血(++)；堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)403 U/L；血磷0.30 mmol/L，血鈣2.23 mmol/L；骨髓細(xì)胞檢查、血常規(guī)、血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、大便常規(guī)、免疫五項(xiàng)、自免八項(xiàng)及血清腫瘤標(biāo)記物(男)均正常。住院期間行胸腰椎MRI顯像，提示胸腰椎體信號(hào)異常，未排除血液系統(tǒng)所致。行全身骨顯像：考慮全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。后行PET/CT顯像：全身多處骨質(zhì)改變，大部分代謝不高，結(jié)合病史，考慮ADV相關(guān)性低血磷性骨軟化癥。

2 討 論

2.1 概述 治療CHB的關(guān)鍵是抗病毒治療，抗病毒治療可持續(xù)抑制病毒復(fù)制，延緩病情進(jìn)展，改善預(yù)后。核苷(酸)類似物拉米夫定、ADV、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯是目前最重要的CHB抗病毒藥物。該藥分別于2002年和2005年在美國(guó)和中國(guó)上市，使用近10年。我國(guó)大量生產(chǎn)，廣泛用于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。CHB由于其病毒和疾病特點(diǎn)，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。但長(zhǎng)期治療的不良影響也值得注意。進(jìn)口阿德福韋二磷酸苷的說(shuō)明書(shū)中只提到了腎損害和低磷血癥，當(dāng)肌酐清除率下降時(shí)繼續(xù)使用可調(diào)劑量，未提及低磷軟骨病的不良影響。然而，國(guó)內(nèi)的阿德福韋的說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有提到低磷血癥，甚至有些說(shuō)明書(shū)甚至沒(méi)有提到腎損傷。

2.2 機(jī)制 ADV是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)而有效抑制艾滋病及乙型肝炎患者病毒的活性[1，5]。目前，國(guó)內(nèi)有少數(shù)類似的報(bào)道，2011年，國(guó)內(nèi)首次報(bào)道5例長(zhǎng)期服用ADV的患者發(fā)生骨軟化癥，此后，國(guó)內(nèi)接二連三有類似的報(bào)道，越來(lái)越多的患者發(fā)生低血磷性骨軟化[6]。目前，口服ADV引起低血磷性骨軟化癥的作用機(jī)制仍未明確，該藥一般很少通過(guò)肝臟代謝，往往以原形通過(guò)腎臟排出，具有一定腎毒性，對(duì)ADV具有較強(qiáng)的親和力。研究表明，腎臟近曲小管HOAT1在腎臟具有明顯高表達(dá)，具有腎毒性，與ADV導(dǎo)致的腎毒性相似[6]。長(zhǎng)時(shí)間口服ADV或大劑量口服ADV，可明顯提高患者腎小管上皮細(xì)胞的藥物濃度，進(jìn)而有效抑制線粒體DNA合成，明顯降低線粒體功能[7-8]。上皮細(xì)胞線粒體發(fā)生顯著腫大，甚至發(fā)生變形，可引起上皮細(xì)胞凋亡。ATP耗竭可讓運(yùn)輸活動(dòng)發(fā)生變化，緩解磷吸收的重量，排除某些溶質(zhì)在尿液增加，尿磷水平顯著提高，造成患者血清肌酐及血磷顯著減少，致使低血磷性骨軟化、范科尼綜合征[9]。盡管腎小管對(duì)原有尿液稀釋能力下降，因?yàn)槟I小球?yàn)V過(guò)功能是正常的，所以患者并不存在水腫情況。腎臟近曲小管對(duì)磷酸鹽重吸收障礙，腎臟丟失磷，增加低磷血癥風(fēng)險(xiǎn)，而低血磷導(dǎo)致骨骼釋放更多磷，造成骨基質(zhì)礦化障礙，進(jìn)而出現(xiàn)骨質(zhì)軟化。另外，腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽發(fā)生喪失，致使低鉀性、酸中毒低鈉，而且合并尿液堿化，這也可能導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。

2.3 臨床特點(diǎn) 低血磷骨性軟化癥也稱之為骨軟化癥，指因?yàn)榛颊呋钚跃S生素D生成量不夠或低磷血癥導(dǎo)致的骨礦化不良，具有骨軟化及佝僂病的臨床表現(xiàn)，突出特征為患者肌無(wú)力及骨痛，病情嚴(yán)重者甚至發(fā)生假性骨折。該種藥物導(dǎo)致骨軟化癥是患者在長(zhǎng)時(shí)間處于低磷血癥基礎(chǔ)上出現(xiàn)的，早期患者具有骨痛、四肢無(wú)力、行走障礙及腰酸腿痛等表現(xiàn)。ADV導(dǎo)致的低血磷性骨軟化癥主要與腎小管損傷有關(guān)，致使血磷重吸收明顯下降，因此不同于維生素D缺乏引起的骨軟化。維生素D缺乏導(dǎo)致血清鈣磷減少，而血液堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素增加。腎小管損傷可引起血磷下降和血堿性磷酸酶升高，而甲狀旁腺激素和鈣含量基本正常。服用ADV患者較多，僅有部分患者存在低磷血癥，其原因值得探討。一些學(xué)者將抗病毒時(shí)間、年齡、是否合并高脂血癥、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、診斷、體質(zhì)量、性別、是否應(yīng)用ADV作為風(fēng)險(xiǎn)因素，二分類變量邏輯回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療、糖尿病、老年、應(yīng)用ADV是低磷血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？赡艿脑蚴翘悄虿?、抗病毒治療和高齡患者更容易并發(fā)腎小管功能障礙。倘若得不到有效診治，不少患者發(fā)生骨折。骨痛一般位于腰骶部、膝關(guān)節(jié)、股骨、足跟及雙側(cè)肋骨等?；颊哂?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)骨痛，開(kāi)始為雙側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)時(shí)明顯，休息好轉(zhuǎn)，無(wú)活動(dòng)受限。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 低血磷、高尿磷、高ALP、尿蛋白和尿糖陽(yáng)性、血鈣可正常，本病例實(shí)驗(yàn)室檢查均支持該診斷，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果如下：骨髓細(xì)胞檢查報(bào)告、血常規(guī)、大便常規(guī)、免疫五項(xiàng)、自免八項(xiàng)及血清腫瘤標(biāo)記物未見(jiàn)明顯異常；尿蛋白(++)、尿葡萄(++++)、酮體(+/-)、尿潛血(++)；ALP 403 U/L；血磷0.30 mmol/L，血鈣2.23 mmol/L。

2.5 影像學(xué)表現(xiàn)與鑒別診斷 因嚴(yán)重低血磷性骨軟化癥會(huì)引起多發(fā)骨折，影像上需與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等代謝性骨病鑒別[10]。據(jù)報(bào)道，低血磷性骨軟化癥患者骨顯像表現(xiàn)為多個(gè)部位局限性核素?cái)z取增強(qiáng)，病變累及骶髂關(guān)節(jié)、四肢骨、盆骨、肋骨、脊柱、顱骨，但很少累及足部、膝關(guān)節(jié)、髖部、肘部、肩關(guān)節(jié)及腳踝。給予本病患者骨顯像檢查，結(jié)果表明，本病病變分布無(wú)顯著規(guī)律，而且病變形態(tài)不相同[11]。本例患者住院期間行胸腰椎MRI顯像，提示胸腰椎體信號(hào)異常，未排除血液系統(tǒng)所致。MRI提示未排除血液系統(tǒng)疾病，全身骨顯像提示多處不規(guī)則放射性濃聚，首先考慮骨轉(zhuǎn)移，PET/CT示多處骨折，全身多處骨質(zhì)改變，大部分代謝不高，結(jié)合病史，相應(yīng)位置18-FDG代謝未見(jiàn)明顯增高，全身亦未見(jiàn)明顯高代謝腫瘤征象。行全身骨顯像：考慮全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。全身骨顯像的靈敏度很高，然而全身骨顯像是功能顯像，不能顯示病變的解剖，故在臨床看片的過(guò)程中一定要發(fā)散自己的臨床思維，一種疾病可以有不同的影像表現(xiàn)，同一影像表現(xiàn)也可以是不同的疾病。

2.6 應(yīng)對(duì) 告知患者口服中性磷制劑，繼續(xù)服用ADV 10 mg，但血磷檢測(cè)結(jié)果并沒(méi)有持續(xù)下降。重度低磷血癥患者因癥狀停藥，調(diào)整抗病毒方案，補(bǔ)充中性粒細(xì)胞、鈣片和活性維生素D，癥狀于2～4個(gè)月消失，血磷逐漸恢復(fù)正常。可見(jiàn)，以ADV引起的低磷血癥居多，輕至中度低磷血癥早期多無(wú)臨床癥狀， 如果患者發(fā)生疲勞、骨痛等情況，必須重視，必須積極治療低磷血癥。

3 小 結(jié)

世界上約有35億CHB患者，大量研究表明，ADV單藥與拉米夫定聯(lián)合治療CHB同樣有效，拉米夫定、ADV的不良反應(yīng)能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。因此，臨床上服用本藥的CHB患者應(yīng)定期檢查腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)、鈣、血磷等。腎功能衰竭患者臨床應(yīng)強(qiáng)化監(jiān)測(cè)，縮短檢測(cè)周期。倘若患者出現(xiàn)范科尼綜合征，需減少或改用其他抗病毒藥物。一旦發(fā)生低血磷的進(jìn)展，需要馬上停止ADV。結(jié)合文獻(xiàn)并對(duì)病例進(jìn)行診治過(guò)程分析，可以看出ADV對(duì)近端腎小管損傷對(duì)時(shí)間及劑量具有依賴性，腎小管吸收功能減退可逐漸恢復(fù)，預(yù)后良好。ADV為10 mg/d的范科尼綜合征，由低血磷引起的骨軟化的病例并非很多，病例幾乎都是亞洲人，但其確切機(jī)制、種族發(fā)生率等情況需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間、大樣本觀察及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)才可明確。