孫杜桑，劉美志，邱軍輝，雷濤

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 上海 200062

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血糖升高。其血管并發(fā)癥是糖尿病主要致死原因，近年來大量研究顯示，內(nèi)皮功能障礙是糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）患者血管并發(fā)癥的重要病理特征[1]，也是DM血管病變的始動環(huán)節(jié)，故早期改善糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能對防治糖尿病血管病變具有重要意義[2]。中藥可通過改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能緩解糖尿病患者的臨床癥狀?，F(xiàn)將近年的研究進(jìn)展綜述如下。

糖尿病對血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制

血管內(nèi)皮功能障礙與糖尿病血管并發(fā)癥密切相關(guān)，糖尿病引起的血管內(nèi)皮損傷有許多不同的作用機(jī)制。線粒體的氧化應(yīng)激、血管生成因子的調(diào)節(jié)、內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶（e NOS）的表達(dá)、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）形成等是其中的重要環(huán)節(jié)。

線粒體是細(xì)胞質(zhì)的重要成分，涉及多個細(xì)胞過程，包括能量代謝，活性氧（ROS）產(chǎn)生，介導(dǎo)炎癥和細(xì)胞代謝。線粒體活性氧（mtROS）是信號傳導(dǎo)介質(zhì)，可驅(qū)動促炎性轉(zhuǎn)錄因子的活化，并促使炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究顯示，高血糖可使血管內(nèi)皮細(xì)胞中的mtROS增加，mtROS破壞了線粒體的動力學(xué)平衡造成氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和內(nèi)皮功能障礙[3]。

FOXO1是一種關(guān)鍵的血管生成調(diào)節(jié)因子，對于細(xì)胞活力、代謝和抗逆性以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的活性至關(guān)重要。FOXO1在血管生長中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)高糖使FOXO1的表達(dá)水平升高，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡，最終延遲血管生成和愈合；動力相關(guān)蛋白（Drp1）介導(dǎo)FOXO1誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞線粒體分裂，高血糖增加了Drp1的表達(dá)，使Drp1在線粒體分裂所需蛋白（Ser616）處的磷酸化增加，刺激內(nèi)皮細(xì)胞線粒體分裂，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙[4]。

內(nèi)皮細(xì)胞中e NOS的表達(dá)和NO的含量是評價內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要標(biāo)志物[5]，內(nèi)皮細(xì)胞是已知的外源性外顯子的受體細(xì)胞，血液中富含外顯子，將各種分子傳遞給受體細(xì)胞，研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞與自體血清外泌體（SExos）直接且持續(xù)接觸，精氨酸酶1（Arg1）在糖尿病患者的血清外顯子中富集，SExos通過傳遞Arg1到內(nèi)皮細(xì)胞中降低NO的生物利用度，從而損害內(nèi)皮功能[6]。

血管通透性增高是糖尿病血管病變的重要病理基礎(chǔ)[7]，血管內(nèi)皮活化會導(dǎo)致血管通透性增高，形成AGEs，最終導(dǎo)致糖尿病血管病變[8]。

血管內(nèi)皮損傷對糖尿病血管并發(fā)癥的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管的重要組成部分，形成體內(nèi)所有器官的初步保護(hù)屏障，因此維持內(nèi)皮細(xì)胞的基本穩(wěn)定對于器官組織的正常代謝起著重要作用[9]。內(nèi)皮細(xì)胞具有很多重要功能，如維持血管張力、血液流動性和滲透性等[10]。糖尿病血管并發(fā)癥可分為大血管病變、微血管病變等，其中糖尿病大血管病變主要為內(nèi)皮細(xì)胞損傷加速了動脈脂質(zhì)合成增加，造成動脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管意外、下肢壞疽等[11]。糖尿病微血管病變的主要部位為腎臟、視網(wǎng)膜、皮膚等。微血管基底膜增厚或肥大是人類糖尿病微血管病變的一個主要病理標(biāo)志，研究顯示糖尿病微血管病變患者VEGF/T4MBM（表皮下血管內(nèi)皮生長因子/IV型膠原免疫反應(yīng)性微血管基底膜面積）表達(dá)顯著降低，VEGF表達(dá)受損，糖尿病患者表皮下微血管增生，從而出現(xiàn)腎病和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥[12]。高血糖環(huán)境誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的大量ROS可通過多種途徑損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[13]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展與視網(wǎng)膜新生血管生成密切相關(guān)，高糖缺氧條件下，內(nèi)皮細(xì)胞受損，眼底血管微循環(huán)障礙，血管壁和血液流變學(xué)特性發(fā)生改變，誘導(dǎo)新生血管形成，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變[14]。

中藥改善血管內(nèi)皮功能

1 糖尿病大血管病變

糖尿病大血管病變是糖尿病患者常見的血管病變，中醫(yī)的病因為感受外邪、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等，病機(jī)為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰濁血瘀阻絡(luò)等[15]，從病機(jī)來看，要想改善血管并發(fā)癥患者內(nèi)皮功能，可以從益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、祛痰化濁等方面著手。富曉旭等[16]基于益氣養(yǎng)陰活血法創(chuàng)立的參芪復(fù)方制劑（生地黃、懷山藥、山茱萸、生黃芪、人參、丹參、制大黃、天花粉）顯著增大了 Rac1的表達(dá)，同時降低了絲裂原活化蛋白激酶激酶1（Map2k1）的表達(dá)。Rac1是調(diào)控細(xì)胞遷移的關(guān)鍵蛋白，與血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、遷移密切相關(guān)，Map2k1基因是Ras- Raf - MEK - ERK通路中重要的信號分子，該通路表達(dá)過度可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖或分化，參芪復(fù)方制劑通過增加Rac1的表達(dá)和抑制Map2k1的過度表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，改善血管內(nèi)皮功能。同時，張愿[17]等還發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方制劑可以抗氧化損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少高血糖對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。郭芳等[18]研究顯示祛瘀化痰通絡(luò)方丹瓜護(hù)脈口服液（丹參、瓜蔞、白僵蠶、郁金、赤芍、川芎、薤白）能夠有效降低同型半胱氨酸（HCY ）、高敏C反應(yīng)蛋白 （hs-CRP）的水平，減輕炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）易使血小板聚集，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，丹瓜護(hù)脈口服液可以降低LDL-C水平，延緩血管斑塊形成，保護(hù)血管內(nèi)皮。Hs-CRP是炎癥刺激時肝細(xì)胞合成的蛋白，會促進(jìn)血管內(nèi)皮分泌黏附因子，造成粥樣硬化，滋陰活血方（太子參、黃芪、玄參、地黃、黃精、丹參、赤芍、麥冬、山茱萸、川牛膝、蒼術(shù)、甘草、三七）可以降低hs-CRP水平，減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，保護(hù)大血管[19]。封芬等[20-21]研究發(fā)現(xiàn)黃連、黃柏等中藥提取物黃連素能降低血糖，上調(diào)傳遞胰島素的PI3K/AKT信號通路改善胰島素抵抗，激活PI3K/AKT/eNOS 途徑，促進(jìn)NO生成，減輕血管炎癥反應(yīng)，抑制的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善糖尿病大血管病變的病理進(jìn)程，保護(hù)糖尿病患者的大血管。李彩景[22]觀察發(fā)現(xiàn)姜黃素可以明顯降低前列腺素、血栓素的代謝產(chǎn)物（ET、TXB2）對血管內(nèi)皮的損害，平衡血管舒張及收縮功能，防止血管出血。姜黃素還具有抗氧化的作用，研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以提高SOD（超氧化物歧化酶）活性，改善糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，緩解內(nèi)皮功能的障礙，起到對心肌的保護(hù)作用[23]。

2 微血管病變

糖尿病微血管病變患病率極高，累及多種器官，糖尿病腎臟病變和視網(wǎng)膜病變是其中較嚴(yán)重也最常見的兩種類型，其危害極大，在糖尿病早期就可發(fā)生。

2.1 糖尿病腎臟病變 糖尿病腎病中醫(yī)病因包括外邪（藥物毒副作用）、飲食失節(jié)、勞倦過度、房勞傷腎等方面，病機(jī)為氣陰兩虛，瘀血、濁毒、痰實阻滯等[24-25]。故論治糖尿病腎病當(dāng)從益氣養(yǎng)陰、祛瘀化濁出發(fā)。益氣養(yǎng)陰方中玉泉丸（天花粉、太子參、生黃芪、炙黃芪、葛根、麥冬、茯苓、烏梅、生地、甘草）自古就被用來治療消渴癥，有益氣養(yǎng)陰、生津止渴之功，研究發(fā)現(xiàn)玉泉丸可有效降低患者炎癥因子水平，降低VEGF水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)和黏附因子，降低血管內(nèi)皮厚度，同時調(diào)節(jié)血清β2微球蛋白，有效緩解患者癥狀[26-27]。CD34、CD144為血管內(nèi)皮標(biāo)志物，血管內(nèi)皮的分化主要受Notch信號調(diào)控，益氣養(yǎng)陰活血方丹蛭降糖膠囊（太子參、丹皮、水蛭、澤瀉、生地黃、菟絲子）通過降低腎組織內(nèi)CD34、CD144的水平，抑制Notch/Hes1在腎小管上皮細(xì)胞的表達(dá)，介導(dǎo)CD34為主參與的血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)，降低尿蛋白，達(dá)到保護(hù)腎臟功能、延緩糖尿病腎病發(fā)展的作用[28-29]。唐貴娟等[30]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰中藥（太子參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃、山茱萸、黃芪、山藥、麥門冬、澤瀉等）可以降低糖尿病腎病患者血管炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮舒縮功能和局部血液微循環(huán)，降低血管炎癥狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展。賈麗榮等[31-32]研究顯示益氣養(yǎng)陰、祛瘀化濁復(fù)方（黃芪、人參、白芍、生地、山萸肉、半夏、澤瀉、山梔子、水蛭）通過改善腎小球基底膜損傷，降低腎內(nèi)皮素（ET）、腎臟早期NO水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低其高灌注高濾過狀態(tài)。胡筱娟等[33]基于瘀血阻絡(luò)病機(jī)創(chuàng)立的尿毒寶膠囊（人工蟲草菌絲、太子參、水蛭、鬼箭羽等）通過降低血黏度、降低LDL-C、增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量活血化瘀，同時降低ET、升高 NO，從而調(diào)節(jié)血管正常張力，緩解血管內(nèi)皮損傷因子影響。高血糖會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙，而線粒體在維持腎臟功能上起到非常重要的作用，AMPK / SIRT1 /PGC-1α（腺苷酸活化蛋白激酶/沉默調(diào)節(jié)因子1/過氧化酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α）是調(diào)控線粒體的主要途徑之一，黃芪多糖（APS）是中藥黃芪的重要成分，它可以上調(diào)SIRT1和PGC-1α的表達(dá)水平，增加ATP含量，保護(hù)線粒體功能以及腎小管上皮細(xì)胞[34]。益氣活血方（黃芪、黨參、黃精、紅花、川芎、白術(shù)、生地、葛根、益智仁、地龍、巴戟天）在“參芪地黃湯”的基礎(chǔ)上加減而成，用于治療糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀型，它可以降低血管VEGF水平，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂、遷移，抑制新血管生成，延緩腎小管間質(zhì)纖維化[35]。

2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）中醫(yī)藥按不同分期辨證分為非增殖期與增殖期，治療上以清熱活血化瘀、利水滲濕為主[36]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DR與視網(wǎng)膜缺血、缺氧，血管微循環(huán)障礙，血流動力學(xué)改變，內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。劉媛穎等[37]證實降糖活血方（當(dāng)歸、益母草、赤芍、川芎、廣木香、葛根、丹參、蒼術(shù)、玄參、生地、黃芪）活血化瘀行氣，通過減少微血管瘤數(shù)量并降低血清VEGF水平，抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，改善內(nèi)皮功能，緩解非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者癥狀。DR的發(fā)生發(fā)展與視網(wǎng)膜新生血管生成密切相關(guān)，增殖期視網(wǎng)膜病變會造成大量血管新生，楊敏等[14]研究顯示右歸丸（熟地黃、山茱萸、當(dāng)歸、山藥、枸杞子、杜仲、菟絲子、鹿角膠、制附子、肉桂）能夠保護(hù)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞，在高糖缺氧時通過調(diào)控VEGF相關(guān)信號通路，降低視網(wǎng)膜組織中VEGF的含量，抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖遷移，從而抑制視網(wǎng)膜新生血管的生成達(dá)到治療DR的作用。易建等[38]研究發(fā)現(xiàn)滋陰清熱化瘀驗方（黃芩、枸杞子、山藥、葛根、五味子、天花粉、旱蓮草、生地黃、丹皮、石斛、赤芍、茜草、蒲黃、川芎）能夠減少內(nèi)皮細(xì)胞增生，降低毛細(xì)血管滲透面積和炎癥因子表達(dá)水平，減少微血管病變形成，修復(fù)損傷視網(wǎng)膜。涼血散瘀湯主要由三七、丹參、丹皮等組成，它可以化瘀止血，有效改善DR患者的微循環(huán)，同時它可以降低TNF-α及VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移[39]。川芎嗪是川芎中主要的生物堿類活性物質(zhì)，研究顯示川芎嗪可以提升機(jī)體抗氧化應(yīng)急能力，抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，用于DR非增殖期治療[40-42]。

展 望

綜上所述，中藥在改善糖尿病血管內(nèi)皮功能上有非常重要的作用，涉及多個中藥的作用靶點，仍需要繼續(xù)探討，雖然糖尿病血管并發(fā)癥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中作用機(jī)制非常復(fù)雜，但在中醫(yī)辨證論治上大多為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱解毒，將研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機(jī)制與中醫(yī)辨證論治相結(jié)合可以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，更好的發(fā)揮中醫(yī)藥的療效，可能為糖尿病血管并發(fā)癥的防治提供新的途徑。