牛亞燕 時翠林 曾令武 唐佩軍 張耀剛 李蘇梅 陸靜 吳妹英

蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院蘇州市第五人民醫(yī)院結(jié)核科，江蘇蘇州 215000

結(jié)核?。═B）是由結(jié)核分支桿菌（Mtb）引起的慢性傳染性疾病，主要影響包括我國在內(nèi)的發(fā)展中國家，而糖尿?。―M）是全球盛行的慢性非傳染性疾病之一[1-2]。 早在1934 年，美國波士頓的內(nèi)科醫(yī)生 Howard Root 發(fā)現(xiàn)并報道了TB 與 DM（TB-DM）之間的聯(lián)系。 在同一時期內(nèi)，英國伯明翰甚至建立了TB-DM 聯(lián)合治療診所，試圖改善TB-DM 患者不良預(yù)后[3]。多項研究顯示DM 是TB 發(fā)展的重要危險因素，使TB 的治療更加復(fù)雜，復(fù)發(fā)率與死亡率更高[3-6]。21 世紀初期，全球結(jié)核病聯(lián)盟和 WHO 于 2011 年制定了 TB 與 DM 護理和防控的合作框架。2015 年，結(jié)核病聯(lián)盟和世界糖尿病基金會發(fā)布的《巴厘宣言》中，倡導(dǎo)實施這一合作框架，并開展進一步基礎(chǔ)與臨床研究，指導(dǎo)決策者和專業(yè)人員防治這一雙重流行病[3]。 本文對TB-DM 當(dāng)前的流行狀況、 兩種疾病合并存在的危險因素和可能機制、患者臨床表現(xiàn)、篩查以及治療方面作一綜述，旨在為臨床醫(yī)生甄別普通TB 與TB-DM 患者提供參考。

一、TB-DM 的流行現(xiàn)狀

2019 年，全球估計有 1 000 萬活動性 TB 患者，約 140 萬人死于TB[7]。 TB 繼續(xù)位居全球十大死因之列，其主要因素是合并癥的存在，如合并DM[8]。 全球范圍內(nèi)患有DM 的人數(shù)約為 4.51 億，預(yù)計到 2045 年這一數(shù)字將高達 6.93 億[9]。 DM 會增加患TB 的風(fēng)險， 據(jù)統(tǒng)計DM 患者罹患 TB 風(fēng)險增加約 3倍，而TB 患者中DM 的患病率在1.9%~45%之間[9-11]。 Zheng等[12]對亞洲國家的一項統(tǒng)計分析表明，TB 患者中DM 患病率在5%~50%之間， 而DM 患者中TB 患病率是亞洲發(fā)展中國家普通人群的1.8~9.5 倍。McMurry 等[13]對低收入和中等收入國家TB-DM 患者雙向篩查項目的系統(tǒng)性綜述顯示，TB 患者的DM 患病率為1.8%~45%， 大多數(shù)發(fā)生在10%~30%之間。DM 患者的TB 患病率為0.1%~6.0%，大多數(shù)研究報告顯示其患病率低于2%。 我國對 2 942 例DM 患者進行 TB 篩查發(fā)現(xiàn)，DM 患者中TB 通報率為1.02‰[14]。另一項薈萃分析顯示，總樣本量為56 805 例 TB 患者中 DM 的患病率為 7.20%。Zhang 等[15]進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2008—2009 年上海市肺科醫(yī)院的TB-DM 患病率為9.48%?？傊?，DM 患者中TB 的患病率較高，反之亦然。

二、TB-DM 的風(fēng)險/相關(guān)因素

有研究顯示，年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、TB/DM 家族史、飲酒和居住地等是最常提及的TB-DM 風(fēng)險/相關(guān)因素[9,16-17]。男性更易患TB-DM[16]； 吸毒和久坐的生活方式為與TB-DM合并癥相關(guān)的行為因素[16,18]；吸煙和酗酒可增加TB-DM 共存的危險[17,19]。 Mabula 等[20]對 TB 患者中與 DM 發(fā)生相關(guān)因素分析表明， 與DM 發(fā)生相關(guān)的主要因素為40 歲及以上年齡（OR=4.4）、DM 家族史（OR=6.5）和 HIV 陽性（OR=3.8）。 朱紅等[21]對糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的危險因素研究顯示，居住環(huán)境差、糖尿病控制不佳、不良生活習(xí)慣及食鹽攝入量少可增加DMPTB 的發(fā)生危險。

三、TB-DM 可能的機制

DM 是嚴重呼吸道感染（如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌以及Mtb 等）的常見誘因[22]。 DM 患者體內(nèi)糖代謝紊亂，高血糖和胰島素抵抗環(huán)境將增加TB 易感性[23]，同時DM 患者的高血糖環(huán)境可導(dǎo)致機體免疫功能發(fā)生障礙[24]，也會間接導(dǎo)致TB 易感。大量研究表明，中性粒細胞、巨噬細胞、DC、NK 細胞和先天免疫的一些其他成分的功能會受DM 代謝改變而嚴重損害[25-27]。 在動物模型中，DM 小鼠肺泡巨噬細胞對Mtb 的識別受損[28]，該研究發(fā)現(xiàn)DM 小鼠肺泡巨噬細胞的CD14 和具有膠原結(jié)構(gòu)的清道夫受體（Marco）表達減少，Marco 可識別細菌細胞壁成分海藻糖6,6'-二霉菌酸酯（TDM），導(dǎo)致巨噬細胞對Mtb 的吞噬作用降低。此外，脂肪代謝紊亂也可能是DM易于并發(fā)TB 的可能機制。 糖尿病患者往往伴隨高脂血癥，Dong 等[29]研究表明血脂異常與肉芽腫壞死和纖維增生相關(guān)，導(dǎo)致 TB 患者肺損傷加重。 Lachmandas 等[30]發(fā)現(xiàn) DM 使 Mtb易感性增加可能是通過短鏈脂肪酸介質(zhì)起作用。

TB 可導(dǎo)致糖耐量減低（IGT）而增加 DM 發(fā)生風(fēng)險[31]。 通常在成功治療TB 后IGT 會恢復(fù)正常， 但它仍然是未來發(fā)展為DM 的重要危險因素。 Mtb 感染的應(yīng)激反應(yīng)也可能在血糖異常中起作用， 如 IL-1、IL-6 和 TNF-α 可導(dǎo)致胰島素抵抗和分泌減少出現(xiàn)高糖血癥[31]。TB 還可能導(dǎo)致結(jié)核性胰腺炎以及胰腺內(nèi)分泌功能減退，從而導(dǎo)致IGT 新發(fā)糖尿病或惡化其血糖控制[31]。 同樣，抗結(jié)核藥物也可能干擾糖代謝，如利福平是一種有效的肝酶誘導(dǎo)劑， 它可加速幾種口服降糖藥的代謝，特別是磺脲類和雙胍類，并降低血藥濃度水平[32]。

在基因水平上，Liu 等[33]通過生物信息學(xué)分析方法研究發(fā)現(xiàn)TB-DM 患者中STAT1 基因的表達水平顯著高于健康對照組。 STAT1 已被證實在宿主對TB 感染的免疫防御中發(fā)揮重要作用，STAT1 基因突變可導(dǎo)致Mtb 感染性增加。Kim 等[34]還發(fā)現(xiàn)STAT1 在體內(nèi)β 細胞死亡、T 細胞免疫調(diào)節(jié)和Ⅰ型糖尿病進展中起著關(guān)鍵作用。

四、TB-DM 患者臨床表現(xiàn)

發(fā)熱、咯血、廣泛的實質(zhì)病變和肺空洞在TB-DM 患者中更為常見，且年齡較長的男性居多[35]。 此外，TB-DM 患者還表現(xiàn)出排菌量增多、痰檢陽性率和耐藥率高等特點[36-38]。Pavlovic 等[39]進行的橫斷面研究顯示，88 例 TB-DM 患者平均年齡（60.47±14.88）歲（范圍 20~88 歲），男女比例為 2.26∶1；96.3%的患者發(fā)現(xiàn)為肺結(jié)核，3.4%為肺外結(jié)核，后者在女性中更為常見；肺部空洞在吸煙患者中更常見；男性咯血更加普遍；64.8%的患者可聞及濕啰音。 Tong 等[40]觀察發(fā)現(xiàn)，與單純TB 患者相比，TB-DM 組的大多數(shù)患者更易表現(xiàn)出乏力、體重下降和輕度貧血等癥狀， 患者結(jié)核病嚴重程度評分≥3 的比例和氣管壁增厚的比例較高，且該組空洞特征的發(fā)生率明顯高于單純TB 組。Barreda 等[41]進行回顧性橫斷面研究顯示，與血糖正常的TB 患者相比， 高血糖TB 患者更常出現(xiàn)空洞、肺泡浸潤和纖維束。 該項研究還發(fā)現(xiàn)高血糖會顯著影響TB 患者的肺部病變數(shù)量以及外周血生化特征。 Baghaei 等[37]發(fā)現(xiàn)3.2%的TB-DM 患者患有耐多藥TB， 更多的TB-DM 患者對至少一種結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥（12.9% vs 10.9%）。最近，我國山東的一項觀察性研究也顯示， 復(fù)治TB-DM 患者的耐藥率遠高于復(fù)治 TB 患者（34.41% vs 25.00%），TB-DM 患者與耐藥結(jié)核病和耐多藥結(jié)核病顯著相關(guān)[42]。

五、TB-DM 患者的篩查

DM 人群中較高的TB 患病風(fēng)險迫使臨床應(yīng)盡早篩查以發(fā)現(xiàn)TB，減少傳播[43]。 WHO 和國際抗結(jié)核與肺病聯(lián)盟建議對這兩種疾病進行雙向篩查[7]。 WHO 指南和其他國家機構(gòu)建議對新發(fā)TB 患者進行DM 篩查， 并已被納入許多國家全程監(jiān)督短程化療（DOTS）的結(jié)核病管理體系中[44]。 國際指南建議，簡單的血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）測試可用以篩查TB 人群的DM[45]。 此外，在無任何篩查設(shè)施的情況下，在TB 患者中建立簡單的風(fēng)險評分，包括BMI、DM 家族史、高血壓診斷和治療史以及身體運動水平等變量，這可能有助于識別未診斷的DM，但其準確性較低，需進一步驗證研究[46]。

此外，有學(xué)者倡導(dǎo)對所有DM 患者進行活動性TB 篩查，從理論上講，這有助于病例發(fā)現(xiàn)，從而消除TB。 在TB 流行率為0.1/10 萬的環(huán)境中，應(yīng)面向新診斷為DM 的患者提供系統(tǒng)性的活動性TB 篩查， 并根據(jù)當(dāng)?shù)匾咔楹涂捎觅Y源進行仔細評估[45]，尤其集中篩查高危DM 患者（BMI 低、糖尿病控制較差、甘油三酯水平低或年齡較大、吸煙），但該方法需要進一步研究[47]。

六、TB-DM 臨床管理與治療

目前推薦的TB-DM 患者TB 治療方案與單純TB 患者的結(jié)核治療方案類似，然而，由于DM 治療反應(yīng)緩慢和更高的毒性、 治療失敗和復(fù)發(fā)率，TB-DM 患者的TB 治療需要在方案或藥物劑量方面延長或加強[48]。 中國臺灣的一項大型回顧性隊列研究顯示，TB-DM 患者TB 治療9 個月與6 個月相比復(fù)發(fā)率較低[49]。除了延長治療時間外，更高的藥物劑量也可能有助于改善TB-DM 治療結(jié)果。 Kumar 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，與單純TB 患者相比，TB-DM 患者異煙肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA）的血藥濃度顯著下降。美國一項研究監(jiān)測了治療2 周后TB-DM患者的INH 和利福平的濃度，并及時調(diào)整劑量，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后TB-DM 患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間顯著縮短[51]。此外，在治療TBDM 患者時應(yīng)必須考慮藥物相互作用： 例如利福平治療可通過與口服降血糖藥物的相互作用直接或間接引起高血糖[3,48]。最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DM 可能增加耐藥結(jié)核病的風(fēng)險[52]，因此，TB-DM 患者應(yīng)優(yōu)先進行藥敏試驗。

活動性TB 患者的DM 管理旨在減少短期和長期并發(fā)癥，如心血管疾病、眼睛和腎臟問題。 TB-DM 患者 DM 管理包括[3]：改變生活方式；使用降糖藥物治療，二甲雙胍為首選口服藥物， 越來越多的證據(jù)表明其可改善TB 治療效果[53]。 胰島素適用于嚴重高血糖癥（HbA1c>10 %或血糖>18 mmol/L）[54]。

除對兩種疾病進行雙向管理外， 還應(yīng)根據(jù)TB-DM 患者特點制定個性化治療方案[55]，例如對處于DM 治療過程中因確診TB 而導(dǎo)致高血糖惡化的患者， 可能需要及時的增大胰島素劑量以加強治療。 對于新患或已知患有DM 但尚未進行治療的TB 患者，降糖藥物的選擇和時機取決于高血糖水平：如果是輕度高血糖（HbA1c<8 %），降糖藥物的啟動建議推遲至少2~8 周[3]，由于輕度高血糖往往在TB 治療過程中消失，早期開始降糖治療可能會因為不良反應(yīng)、 藥物毒性而影響TB 的治療效果。

七、結(jié)語

綜上所述，DM 患者患活動性TB 的風(fēng)險比普通人群高2~4 倍，TB 患者的DM 患病率也顯著增加， 兩種疾病共同流行給全球公共衛(wèi)生帶來雙重負擔(dān)，對兩種疾病進行雙向篩查可遏制TB-DM 的發(fā)生。 年齡較長男性、TB/DM 家族史患者、HIV 陽性患者、生活習(xí)慣不良、飲酒、吸煙和居住條件差等人群最有可能共患TB-DM。 病變范圍廣、肺部空洞和排菌量多以及耐藥率高在TB-DM 患者中更常見。 在治療方面，抗結(jié)核治療對血糖控制有不利影響， 因此需要綜合考慮治療時間、藥物劑量和藥物選擇等影響因素。 糖尿病的積極預(yù)防和管理對預(yù)防合并癥的發(fā)生也具有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突