任非非，郭蓉娟

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078

2019年末，由新型冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）迅速暴發(fā)［1］。早在日內(nèi)瓦時(shí)間2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織宣布此次COVID-19疫情已構(gòu)成“全球大流行”［2］。目前該流行性疾病已對(duì)全球公共衛(wèi)生安全和經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重影響［3］。

研究表明，大多數(shù)COVID-19患者以發(fā)熱、干咳、乏力等為主要臨床表現(xiàn)，但部分患者仍可伴鼻塞、流涕、咽痛、肌肉痛和腹瀉等癥狀［4］。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［5］，COVID-19導(dǎo)致的病理改變除了有肺臟不同程度損傷外，尚可見脾臟、肺門淋巴結(jié)、心臟血管、肝臟、膽囊、腎臟等其他器官和組織的損傷，也包括腦組織充血、水腫及神經(jīng)元變性等。最新的多項(xiàng)研究證據(jù)也顯示，SARS-CoV-2感染與心血管疾病、腎臟疾病、消化系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)［6-9］。中醫(yī)藥在我國(guó)COVID-19疫情防控中發(fā)揮了重要作用，在改善臨床癥狀、縮短病程、降低普通型向重型轉(zhuǎn)化率、遏制過(guò)度炎癥風(fēng)暴等方面優(yōu)勢(shì)顯著［10-11］。但目前在COVID-19對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的中醫(yī)認(rèn)識(shí)及治療方面尚無(wú)報(bào)道。本文擬通過(guò)總結(jié)SARS-CoV-2致病特點(diǎn)及COVID-19與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，以闡明新型冠狀病毒感染對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的中醫(yī)防治策略。

1 COVID-19對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響特點(diǎn)

1.1 SARS-CoV-2受體分布廣泛作為引起COVID-19的病原，SARS-CoV-2屬于冠狀病毒家族一員，并以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）為功能性受體感染細(xì)胞。研究顯示，SARS-CoV-2通過(guò)其表面的刺突糖蛋白Spike與宿主細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合是入侵細(xì)胞的關(guān)鍵［12］。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system，RAS）中一種重要的金屬鈦酶，參與機(jī)體血壓調(diào)節(jié)、體液平衡和細(xì)胞增殖等多個(gè)生理過(guò)程［13］。重要的是，ACE2廣泛表達(dá)于肺、心血管系統(tǒng)、腸道、腎臟、甲狀腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織中［14］。Xia等［15］研究也曾指出中樞神經(jīng)系統(tǒng)中ACE2的分布及重要性。

在大多數(shù)人類冠狀病毒（HCoV-OC43、HCoV-229E、MERS-CoV、SARS-CoV）和一些動(dòng)物冠狀病毒（豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒）中，神經(jīng)系統(tǒng)侵襲的可能性已被證實(shí)［16］。SARS-CoV-2也可通過(guò)血液或神經(jīng)傳播途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［17］。當(dāng)病毒入侵時(shí)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的ACE2受體自我調(diào)節(jié)功能降低，導(dǎo)致血管內(nèi)壓力升高，出現(xiàn)腦血管破裂等表現(xiàn)，患者呈現(xiàn)意識(shí)改變合并SARS-CoV-2檢測(cè)陽(yáng)性［18］。也有研究顯示，SARS-CoV-2可能在COVID-19早期或晚期通過(guò)篩板進(jìn)入大腦，或在肺部感染后經(jīng)全身循環(huán)播散進(jìn)入大腦，在ACE2受體作用下通過(guò)影響呼吸中樞使呼吸失控，出現(xiàn)需要輔助通氣的急性呼吸功能不全［19］。

1.2 COVID-19與神經(jīng)疾病相互影響一方面，COVID-19患者通常伴有神經(jīng)癥狀。一項(xiàng)針對(duì)武漢214例COVID-19患者神經(jīng)癥狀調(diào)查的回顧性分析顯示，約36.4%（78例）患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，與輕型、普通型相比，重型患者出現(xiàn)急性腦血管?。?.7%）、意識(shí)障礙（14.8%）、骨骼肌損傷（19.3%）等神經(jīng)癥狀的比例顯著升高［20］。另一方面，神經(jīng)疾病與COVID-19疾病嚴(yán)重程度也呈正相關(guān)。有報(bào)道分析了6項(xiàng)中風(fēng)與COVID-19相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示既往存在腦血管疾病病史可使COVID-19的發(fā)病率增加2.5倍［21］。盡管筆者認(rèn)為仍需較大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證，但已反映出二者的高度相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)COVID-19共病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析顯示，腦血管疾病是COVID-19發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：3.89，P＝0.002）［22］。

1.3 COVID-19疫情背景下心理應(yīng)激對(duì)神經(jīng)疾病產(chǎn)生影響COVID-19疫情作為突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件，公眾身心承受巨大壓力［23］。COVID-19在威脅生命健康的同時(shí)也可引發(fā)個(gè)體產(chǎn)生過(guò)度的心理應(yīng)激反應(yīng)，如過(guò)度緊張、恐懼及焦慮、抑郁狀態(tài)等［24］。COVID-19也給醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)嚴(yán)重心理應(yīng)激。一項(xiàng)來(lái)自武漢共1 257名醫(yī)護(hù)人員參與的心理狀態(tài)調(diào)查顯示，疫情應(yīng)激可導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員出現(xiàn)抑郁（50.4%）、焦慮（44.6%）、失眠（34.0%）及悲觀（71.5%）等不良情緒［25］。

同時(shí)，突發(fā)或長(zhǎng)期的心理社會(huì)應(yīng)激與血管類疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的病因和發(fā)病密切相關(guān)［26］。急性或慢性心理應(yīng)激可通過(guò)交感神經(jīng)興奮、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA）和RAS引起各種應(yīng)激激素如兒茶酚胺、皮質(zhì)激素、胰高血糖素、腎素等的釋放，誘導(dǎo)慢性炎癥過(guò)程，刺激動(dòng)脈管壁增生、硬化，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，與腦血管病相關(guān)。也有研究證實(shí)心理應(yīng)激可通過(guò)一氧化氮（nitric oxide，NO）途徑導(dǎo)致腦內(nèi)血管內(nèi)皮損傷，引起血管功能障礙［27］。此外，應(yīng)激狀態(tài)可引起血液流變學(xué)和血管功能改變。有研究觀察冠狀動(dòng)脈血流速度與抑郁、焦慮應(yīng)激的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)情緒應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈血流緩慢顯著相關(guān)［28］。因此，作為突發(fā)強(qiáng)大應(yīng)激源，COVID-19引起的過(guò)度心理應(yīng)激也對(duì)腦血管疾病產(chǎn)生影響。

2 COVID-19對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

劉清泉作為國(guó)家中醫(yī)藥管理局高級(jí)專家組成員，在疫情初始深入武漢臨床一線，通過(guò)收集百余例COVID-19患者中醫(yī)四診信息，歸納該病臨床特征。該項(xiàng)研究表明，其屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇，病位在肺脾，主要證候要素為濕、熱、毒、瘀、虛［29］。目前該認(rèn)識(shí)得到業(yè)界廣泛認(rèn)同?；诖?，試析該病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響的中醫(yī)認(rèn)識(shí)如下。

2.1 疫戾之邪多傷腦神中醫(yī)認(rèn)為疫病是感受疫癘之氣引起的疾病。疫氣又稱“戾氣”“疫毒”“異氣”“毒氣”“乖戾之氣”等，是有別于六淫的另一類外感病邪。正如明代吳又可《溫疫論·原序》曰：“夫瘟疫之為病，非風(fēng)非寒非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感。”疫氣種類繁多，其所致疾病統(tǒng)稱疫病，又稱疫癘病、瘟病或瘟疫。疫病具有發(fā)病急驟、病情較重、癥狀相似、傳染性強(qiáng)、易于流行等特點(diǎn)［30］。《素問(wèn)·刺法論》曰：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，癥狀相似?！背苍健吨T病源候論》也記載：“人感乖戾之氣而生病，則戾氣轉(zhuǎn)相染易，乃至滅門?！?/p>

疫氣傷人，其性暴戾，常見發(fā)熱、擾神、動(dòng)血、生風(fēng)、劇烈吐瀉等危重癥狀。疫氣感染的途徑和傳變方式雖然各異，或傷及腸胃，或延及臟腑，但最終的轉(zhuǎn)歸都會(huì)傷及腦神。如清代戴天章在《廣瘟疫論》中言：“瘟疫初起，令人神情異常而不知所苦。大概煩躁者居多，或如癡如醉，擾亂驚悸，及問(wèn)其何所苦，則不自知。即間有神清而能自主者，亦多夢(mèng)寐不安，閉目即有所見，有所見即譫妄之根。緣瘟疫為天地邪氣，中人人病，中物物傷，故其氣?；枞松袂橐??！蹦X為元神之府，腦神損傷，可出現(xiàn)神志異常和神機(jī)失用。清代葉桂《溫?zé)嵴摗ね飧袦責(zé)帷吩疲骸皽匦吧鲜?，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌??！迸R證可見高熱、喘促、神昏、譫語(yǔ)等癥狀，也包含腦神受損、清竅被蒙的表現(xiàn)。同時(shí)，疫毒之邪，易耗氣傷津，生風(fēng)動(dòng)血，可見燥熱不寧、抽搐、口噤、發(fā)狂等，若傷及神明，閉塞腦竅，可見昏迷不醒等意識(shí)改變。在重型、危重型COVID-19患者中，可見呼吸窘迫、膿毒血癥休克等病理危象，均與中醫(yī)腦神損傷相關(guān)。

2.2 病位肺脾與腦相關(guān)有學(xué)者歸納中醫(yī)學(xué)中腦與肺的關(guān)系可表現(xiàn)在4個(gè)方面［31］：①位置居上：腦為人身之主，肺為人身之相，二者都居人之上部，體現(xiàn)了兩者的緊密關(guān)系。②經(jīng)絡(luò)相通：《難經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦?！薄鹅`樞·營(yíng)氣》云：“是督脈也……入缺盆，下注肺中，復(fù)出太陰?！闭f(shuō)明手太陰肺經(jīng)通過(guò)督脈和腦相通?！鹅`樞·經(jīng)脈》在論述足厥陰肝經(jīng)循行時(shí)說(shuō)：“與督脈會(huì)于巔?！薄捌渲д?，復(fù)從肝別貫膈，上注肺?！笨梢娮阖赎幐谓?jīng)也是連接肺和腦之間的經(jīng)脈橋梁。③生理相聯(lián)：肺主氣，司呼吸，朝百脈而主治節(jié)。腦為元神之府，肺主之氣是神明活動(dòng)的基礎(chǔ)，脈中氣血亦濡養(yǎng)腦中元神。同時(shí)，精神活動(dòng)由腦主司，又與五臟相關(guān)，故有“五神臟”之說(shuō)?！端貑?wèn)·宣明五氣》云：“心藏神，肺藏魄。”神雖分藏于五臟，但總由腦之元神統(tǒng)攝。④病理相關(guān)：如前所述，“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。溫邪侵襲肺衛(wèi)，可直陷心包而出現(xiàn)神昏、譫語(yǔ)等清竅受蒙之證。而肺部疾病遷延不愈，痰濁水飲上犯，瘀血內(nèi)阻，蒙蔽神機(jī)，可見痙厥、昏迷等神志異常。因此，雖然COVID-19主病位在肺，亦可延及于腦。

腦與脾在生理上也密切相關(guān)?！鹅`樞·動(dòng)輸》云：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦?！逼⑴c胃互為表里之臟腑，脾與腦以陽(yáng)明胃經(jīng)相聯(lián)系。腦之元神亦與脾相關(guān)，如《素問(wèn)·宣明五氣》云：“心藏神……脾藏意。”《靈樞·平人絕谷》云：“神者，水谷之精氣也?！本砻髂X神與脾在生理上密切相關(guān)。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃健運(yùn)，氣血化源充足，五臟安和，九竅通利，則清陽(yáng)出上竅而達(dá)于腦部。如《素問(wèn)·八正神明論》曰：“血?dú)庹撸酥?，不可不?jǐn)養(yǎng)?！逼⑽柑撍t無(wú)力運(yùn)化水谷，氣血乏源，不能上榮頭目，可致九竅不通，清陽(yáng)不升而腦髓失養(yǎng)，腦神失用。

現(xiàn)有研究也顯示，在COVID-19染病早期，中醫(yī)病機(jī)以濕毒郁肺，樞機(jī)不利為主；進(jìn)展期可見濕毒化熱，肺壅腑實(shí)，毒損肺絡(luò)病變；危重期則發(fā)展為內(nèi)閉外脫，神機(jī)失用，甚則陰竭陽(yáng)脫的證候表現(xiàn)［32］。這一基本傳變規(guī)律也體現(xiàn)了肺、脾和腦之間的相互影響。

2.3 七情五志過(guò)極影響腦神根據(jù)COVID-19引起過(guò)度心理應(yīng)激的癥狀表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“郁證”“怔忡”“驚悸”“百合病”或“燈籠病”等，總屬情志病范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)情志病認(rèn)識(shí)深刻。兩千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》就為“情志學(xué)說(shuō)”奠定基礎(chǔ)，將人的情感活動(dòng)分屬五臟，稱為五志。如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐?！币蔡岢隽恕案卧谥緸榕脑谥緸橄?，脾在志為思，肺在志為憂，腎在志為恐”。七情五志過(guò)極，擾亂五臟所藏之神，而腦為元神之府，久則傷及腦神而致腦病。如《靈樞·本神》曰：“是故怵惕思慮者則傷神，神傷則恐懼，流淫而不止。因悲哀動(dòng)中者，竭絕而失生……愁憂者，氣閉塞而不行……恐懼者，神蕩憚而不收?！?/p>

除此之外，腦神的功能有賴于氣血的濡養(yǎng)，氣機(jī)升降正常則腦竅清靈，五臟安和。而在疫情下各種過(guò)度心理應(yīng)激導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，升降失常，腦失所養(yǎng)，所用失司而竅閉神昏，發(fā)為腦病。氣郁日久則氣滯，一則腦竅郁閉，神機(jī)失運(yùn)，二則氣滯則血瘀，瘀血阻于腦絡(luò)，清竅失養(yǎng)，亦可導(dǎo)致腦病發(fā)生。

3 防治策略

疫病以驅(qū)邪為第一要義，驅(qū)邪務(wù)早，驅(qū)邪務(wù)盡。如吳又可《溫疫論》言：“大凡客邪貴乎早逐，乘人氣血未亂，肌肉未消，津液未耗，病人不至危殆，投劑不至掣肘，愈后亦易平復(fù)。欲為萬(wàn)全之策者，不過(guò)知邪之所在，早拔去病根為要耳?！奔瘁槍?duì)疫病病因以祛除疫戾之邪最為根本。但同時(shí)需重視顧護(hù)人體正氣，扶正氣以驅(qū)邪氣。如《靈樞·百病始生》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人?！痹诖嘶A(chǔ)上，發(fā)揮辨證論治優(yōu)勢(shì)，開展個(gè)體化施治。同時(shí)注意預(yù)防傳變，防止病邪內(nèi)傳。

此外，針對(duì)COVID-19對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響特點(diǎn)，其防治策略仍需注意以下幾點(diǎn)：①針對(duì)既往無(wú)腦血管系統(tǒng)基礎(chǔ)性疾病的患者，充分發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢(shì)，未病先防，可利用飲食、運(yùn)動(dòng)、調(diào)暢情志等生活方式預(yù)防腦病發(fā)生。②對(duì)于有腦血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病或存在腦血管疾病發(fā)生高危因素的患者，在保持原治療方案的基礎(chǔ)上，以中醫(yī)腦病治療常用之治風(fēng)法、祛濕法、祛痰法、活血化瘀法及補(bǔ)益法等辨證治療，在國(guó)家診療方案推薦方藥基礎(chǔ)上，可適當(dāng)加減以促進(jìn)腦部癥狀緩解。③對(duì)于重癥與危重癥患者，若病情進(jìn)展出現(xiàn)竅閉神昏，或出現(xiàn)厥證和脫證等危象，如呼吸急促，面色蒼白，冷汗淋漓，四肢厥逆，脈微欲絕或虛煩燥擾，身灼肢冷，汗出如珠如油，脈疾數(shù)無(wú)力等癥狀，可緊急給予回陽(yáng)救逆治法，常用方劑如參附湯、獨(dú)參湯及四逆輩等，必要時(shí)可鼻飼給藥。對(duì)于神志昏迷者，也可用醒神開竅法以蘇醒神志，如安宮牛黃丸、蘇合香丸等，或給予醒神開竅針刺緊急治療。④全程注重調(diào)氣以治神。辨治腦病首重調(diào)神，而調(diào)神之法首在調(diào)氣。情志因素與腦病發(fā)生有關(guān)，又多與氣機(jī)紊亂相關(guān)，如《素問(wèn)·舉痛論》曰：“余知百病生于氣，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，寒則氣收，炅則氣泄，驚則氣亂，勞則氣耗，思則氣結(jié)?！彼钥赏ㄟ^(guò)調(diào)暢氣機(jī)以舒暢情志，調(diào)攝腦神。正如清代鄭肖巖《鼠疫約編》云：“避疫圣法，若能靜心調(diào)息，一志凝神，以運(yùn)氣法行之，無(wú)不靈驗(yàn)?！币虼耍槍?duì)疫情過(guò)度應(yīng)激出現(xiàn)的頭痛、頭暈、失眠及抑郁、焦慮、恐懼等，可通過(guò)中醫(yī)情志療法、五行音樂(lè)療法或?qū)бg(shù)等調(diào)理氣機(jī)，以恢復(fù)腦神功能。

4 結(jié)語(yǔ)

目前研究發(fā)現(xiàn)COVID-19與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，SARS-CoV-2可入侵腦內(nèi)，通過(guò)影響神經(jīng)系統(tǒng)ACE2受體功能引起疾病發(fā)生或加重。腦血管疾病也是COVID-19加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，作為重大突發(fā)應(yīng)激源，COVID-19導(dǎo)致的過(guò)度心理應(yīng)激也會(huì)對(duì)神經(jīng)疾病產(chǎn)生影響。中醫(yī)疫戾之邪發(fā)病急驟，傳變迅速，易傷腦神而發(fā)為腦病。腦與肺脾以經(jīng)絡(luò)相聯(lián)，生理功能和病理改變均密切相關(guān)。七情五志過(guò)極也與腦病發(fā)生有關(guān)。后疫情時(shí)代，進(jìn)一步總結(jié)思考中醫(yī)藥對(duì)COVID-19引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷防治的優(yōu)勢(shì)，對(duì)未來(lái)的疫情防治提供參考。