行文娟，張運(yùn)克

河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

腦血管疾病是臨床多發(fā)病，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸升高。缺血性腦血管疾病占全部腦血管疾病的60%以上，發(fā)病時(shí)血栓或栓子阻塞腦內(nèi)動(dòng)脈而導(dǎo)致血管閉塞，引起腦組織缺血缺氧，進(jìn)而誘發(fā)一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。缺血性腦血管疾病致殘率、致死率較高，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。血管再通作為目前治療腦缺血的有效手段，主要是通過(guò)溶栓及介入治療實(shí)現(xiàn)早期再灌注，但恢復(fù)腦血管血液流通后，其缺血損傷并未減輕，反而出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI)[2]。

血腦屏障是CIRI后腦水腫的重要病理基礎(chǔ)，會(huì)造成腦組織繼發(fā)性損傷。保護(hù)血腦屏障，減輕CIRI的危害是治療腦缺血的主要目的[3]。目前，用于腦缺血治療的化學(xué)藥物主要包括抗栓藥、神經(jīng)保護(hù)劑、自由基清除劑和白細(xì)胞黏附抑制劑，但作用機(jī)理較單一，且具有治療“時(shí)間窗”的局限，臨床療效不盡如人意[4]。選擇具有神經(jīng)保護(hù)作用且不被“時(shí)間窗”限制的治療藥物對(duì)提高腦缺血疾病的治療效果意義重大。

中醫(yī)藥治療疾病強(qiáng)調(diào)整體觀念，可多靶點(diǎn)、多通路地治療腦缺血，對(duì)腦缺血再灌注有很好的保護(hù)作用，且毒副作用較小[5]。近年來(lái)，中藥對(duì)腦缺血疾病的治療效果取得了較大進(jìn)展，在神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)方面也具有顯著療效。本文基于近五年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)CIRI的發(fā)病機(jī)制及中藥治療腦缺血再灌注后血腦屏障的作用機(jī)制研究做一綜述，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床推廣提供參考依據(jù)。

1 腦缺血再灌注后引起血腦屏障損傷的因素

CIRI常伴隨著血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能變化，而血腦屏障通透性的改變又會(huì)對(duì)CIRI的病理、生理過(guò)程產(chǎn)生影響，二者密切相關(guān)。腦缺血再灌注引起的血腦屏障損傷涉及多種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)，是多種因素相互影響、相互作用的結(jié)果。

1.1 自由基與一氧化氮(nitric oxide，NO)腦缺血過(guò)程中，造成損傷的線(xiàn)粒體無(wú)法提供充足的、具有還原作用的電子，導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生，損害內(nèi)皮單層，造成血腦屏障的完整性被破壞[6]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NO既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種自由基，可與O2、H2O2發(fā)生特殊的生物學(xué)效應(yīng)，例如生成過(guò)氧硝酸陰離子，而過(guò)氧硝酸陰離子在酸性條件下可分解為OH·、NO·-2兩種氧化性極強(qiáng)、具有明顯細(xì)胞毒性的自由基，損傷神經(jīng)細(xì)胞，增加血腦屏障通透性，導(dǎo)致血管性腦水腫的形成[7]。鄧俊超等[8]研究發(fā)現(xiàn)，佛司可林能夠通過(guò)Toll樣受體4(toll-like receptors 4，TLR4)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription3，STAT3)信號(hào)通路改善新生大鼠缺血缺氧性腦損傷，降低氧自由基水平，抑制炎癥反應(yīng)，說(shuō)明自由基參與缺血缺氧狀況下腦組織的損傷。梁亞統(tǒng)等[9]研究表明，烏司他丁可能通過(guò)抑制一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)蛋白表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，從而減輕兔海馬缺血缺氧性神經(jīng)元損傷，表明NO通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與CIRI。

1.2 水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)AQP4是腦內(nèi)含量最高的水通道蛋白，主要分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突膜上，是水進(jìn)出腦組織的主要通道，在正常生理情況下參與構(gòu)建細(xì)胞膜上的立方體顆粒，兼具細(xì)胞外滲透壓感受器和水平衡調(diào)節(jié)器的功能，且對(duì)腦組織水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)起主導(dǎo)作用，與腦脊液的分泌和重吸收有關(guān)，對(duì)于維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用[10]。Kitchen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，AQP4的表達(dá)水平會(huì)隨著大腦發(fā)育的成熟逐漸升高，但在不同的病理進(jìn)程中，AQP4發(fā)揮不同的作用。局灶性腦缺血時(shí)，血腦屏障破壞和血管源性腦水腫發(fā)生，AQP4表達(dá)增加，而發(fā)生細(xì)胞毒性腦水腫時(shí)，AQP4表達(dá)并無(wú)變化，說(shuō)明AQP4可能參與細(xì)胞性水腫的形成及血管性水腫的清除。

1.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF是由2個(gè)相同多肽鏈通過(guò)二硫鍵構(gòu)成的同源二聚體糖蛋白，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，主要在內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦皮層神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，可強(qiáng)烈誘導(dǎo)活體內(nèi)新生血管生成，增加血腦屏障的通透性[12]。Shen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下，VEGF在腦組織中呈低水平表達(dá)，而在缺血性腦血管疾病中，VEGF及其受體表達(dá)顯著上調(diào)，通過(guò)誘導(dǎo)緊密連接蛋白分解、occludin轉(zhuǎn)運(yùn)及occludin蛋白Ser490的磷酸化等機(jī)制導(dǎo)致血腦屏障功能紊亂，從而增加腦缺血后血腦屏障通透性，加重腦水腫。

1.4 炎癥因子星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在腦缺血后數(shù)小時(shí)內(nèi)釋放出包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallop roteinase，MMP)等炎性因子[14]。李俊杰等[15]研究發(fā)現(xiàn)，鼠發(fā)生CIRI后，TNF-α、IL-6和IL-1βmRNA表達(dá)水平在再灌注損傷早期會(huì)顯著升高，說(shuō)明TNF-α、IL-6和 IL-1β 可以觸發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，增加白細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生自由基和興奮性氨基酸，破壞血腦屏障，并通過(guò)誘發(fā)和促進(jìn)炎癥、細(xì)胞毒性、凝血等反應(yīng)及多種凋亡途徑加劇血腦屏障損傷。缺血再灌注后，腦組織中產(chǎn)生的MIP-1α能特異性趨化淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞向炎癥部位遷移，啟動(dòng)并放大炎癥反應(yīng)過(guò)程；MCP-1屬于趨化因子家族，是白細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)鍵步驟，能通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集加重組織損傷；MMP是一類(lèi)能夠破壞細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白水解酶，其活性在腦缺血后腦組織炎癥損傷過(guò)程中增加，從而加速基底膜降解，破壞血腦屏障的完整性，加重腦水腫[16]。王艷民[17]研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)竅活血湯能夠顯著升高腦梗死患者血清前白蛋白水平并降低血清MCP-1、MMP-9水平，說(shuō)明MCP-1、MMP-9參與腦組織損傷的發(fā)生與發(fā)展。

1.5 黏附分子黏附分子是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘連的膜表面糖蛋白，主要包括細(xì)胞間黏附分子-1(intercelluar Adhension Molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞間黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cel1 adhesion molecule-1，PECAM-1)、L選擇素、E選擇素、P選擇素等[18]。虞冬晴等[19]研究表明，正常生理情況下，黏附分子在血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞沒(méi)有或僅有少量表達(dá)，但發(fā)生CIRI時(shí)，炎性細(xì)胞因子被激活，白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)升高，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，使黏附分子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞向微血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)和黏附，引起白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在局部聚集和浸潤(rùn)，導(dǎo)致腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架重新排列，增大細(xì)胞間隙，增加血腦屏障通透性。

1.6 纖溶酶(plasmin，PA)、凝血酶(thrombin，TB)腦缺血時(shí)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量的PA，促進(jìn)酶原激活物活化增強(qiáng)，一系列酶促反應(yīng)引起毛細(xì)血管基底膜主要成分降解，損傷血腦屏障[20]。張玉鵬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，多聚ADP核糖聚合酶-1(poly-ADP ribose polymerase-1，PARP-1)通過(guò)抑制MMP-9的表達(dá)，可以有效改善腦缺血再灌注后應(yīng)用重組人組織型纖溶酶原激活劑大鼠血腦屏障的完整性，表明重組人組織型纖溶酶原激活劑參與了CIRI。文果[22]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血釋放的TB是一種神經(jīng)毒性介質(zhì)，可介導(dǎo)炎性反應(yīng)，使MMP-2活化，后者降解細(xì)胞外基質(zhì)，還可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度短暫性升高，破壞神經(jīng)細(xì)胞骨架，共同導(dǎo)致血腦屏障基膜損傷，滲透性增加。

1.7 其他可能機(jī)制除上述可能機(jī)制外，CIRI后血腦屏障的損傷仍有其他的可能機(jī)制。Deng等[23]研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)等方面發(fā)揮重要作用，是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的始動(dòng)基質(zhì)之一，在腦缺血時(shí)活化增強(qiáng)，可誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，引起并加重腦組織的炎癥反應(yīng)，損傷血腦屏障。

2 中藥對(duì)血腦屏障的影響及作用機(jī)制

CIRI后腦組織損傷病理過(guò)程較復(fù)雜，由多種因素相互作用，最終導(dǎo)致血腦屏障通透性改變，在細(xì)胞毒性腦水腫基礎(chǔ)上繼發(fā)血管源性腦水腫。減輕腦缺血再灌注后血腦屏障的損傷，有效地控制這一生理病理過(guò)程，對(duì)于CIRI的治療及預(yù)后具有重要意義。

中醫(yī)無(wú)血腦屏障之說(shuō)，CIRI在中醫(yī)中可歸屬于“中風(fēng)”范疇，其病理機(jī)制一般為風(fēng)、火、痰、虛、氣、血六端[24]。文獻(xiàn)顯示，單味中藥、中藥單體和中藥復(fù)方針劑等均能改善血腦屏障通透性，發(fā)揮腦保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為改善腦血流量及病理?yè)p傷、清除自由基、減輕興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性及 Ca2+超載、減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、降低細(xì)胞因子及黏附分子表達(dá)、影響血小板聚集功能及血栓形成、影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡與基因表達(dá)等方面[25-26]。

2.1 單味中藥

2.1.1 石菖蒲、黃芪石菖蒲味辛、苦溫，歸心經(jīng)，具有辛香走竄的特性，能上行入腦，醒神開(kāi)竅，化濕豁痰。黃芪性味甘，微溫，歸脾、肝、腎、肺經(jīng)，具有改善血液循環(huán)、提高機(jī)體免疫力的效果。有研究證實(shí)，蜜煎菖蒲方能夠增加海馬神經(jīng)元突觸素、微管相關(guān)蛋白-2、突觸后致密物質(zhì)-95 表達(dá)，激發(fā)未受損的神經(jīng)元的軸突出芽，提高海馬神經(jīng)元的突觸重塑性，修復(fù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，恢復(fù)神經(jīng)元功能，改善腦缺血后神經(jīng)功能障礙[27]。孫艷秋[28]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液組小鼠半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)-3蛋白表達(dá)量顯著低于模型組，認(rèn)為黃芪注射液可明顯抑制腦缺血再灌注后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少caspase-3蛋白的表達(dá)，具有明顯的腦保護(hù)作用。另有研究證實(shí)，黃芪注射液可能通過(guò)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)元前體細(xì)胞遷移以及分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，刺激神經(jīng)再生，促進(jìn)受損神經(jīng)的修復(fù)，減少細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)CIRI的保護(hù)作用[29]。

2.1.2 麝香、冰片麝香辛、溫，入心、脾、肝經(jīng)，具有開(kāi)竅、活血、散結(jié)、止痛之功效。冰片性味辛苦，微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，通常用于熱病神昏、痙厥、中風(fēng)等的治療。劉磊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，麝香、冰片可有效改善腦缺血再灌注大鼠腦組織病理形態(tài)和神經(jīng)功能缺損程度，減輕腦組織5-脂氧酶、腦環(huán)氧酶-2活性，阻滯海馬組織CysLT2蛋白的表達(dá)水平，從而抑制炎性損傷。有研究證實(shí)，冰片可以改善神經(jīng)功能評(píng)分，通過(guò)減輕血腦屏障的破壞、減少氧化反應(yīng)、抑制炎癥的發(fā)生、抑制細(xì)胞凋亡、改善乳酸脫氫酶和P-糖蛋白活性等途徑，成為腦缺血損傷的一種神經(jīng)保護(hù)劑[31]。

2.1.3 豨薟草、三七豨薟草性寒，味辛，歸肝、腎經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、清熱解毒的功效。三七性甘，味微苦、溫，歸肝、胃經(jīng)，具有散瘀止血、消腫定痛的功效。趙帥等[32]采用Clue GO對(duì)潛在靶標(biāo)進(jìn)行GO富集分析和通路分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豨薟草通過(guò)調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路和PI3K-Akt信號(hào)通路中鈣調(diào)素依賴(lài)蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK)2AA、MDM2、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)1、MAPK3、細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶5(cyclin-dependent kinase 5，Cdk5)、MAPK10的表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞存活信號(hào)，抑制神經(jīng)元凋亡，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)ITGA2B、F2、F10、ALB的表達(dá)，阻止血小板聚集，起到抗血栓作用。梁萍等[33]體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，三七組大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、腦梗死體積均低于動(dòng)物模型組，離體實(shí)驗(yàn)顯示，三七組神經(jīng)元和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率明顯低于細(xì)胞模型組，認(rèn)為三七對(duì)急性CIRI大鼠神經(jīng)血管單元具有整體保護(hù)作用，推測(cè)可能與抑制多細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.1.4 燈盞細(xì)辛燈盞細(xì)辛味辛、微苦，歸心、肝經(jīng)，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛之功效。田劉勤等[34]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞細(xì)辛治療組患者中醫(yī)癥狀積分、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物、血液流變學(xué)指標(biāo)、血清指標(biāo)等的改善程度均顯著優(yōu)于常規(guī)治療組，其作用機(jī)制可能與燈盞細(xì)辛具有降低 Ca2+濃度及血小板聚集、舒張腦血管、控制炎癥反應(yīng)和腦缺血狀態(tài)等作用有關(guān)，對(duì)于CIRI后血腦屏障損傷具有一定保護(hù)作用。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，燈盞細(xì)辛組大鼠治療5 d后的VEGF及其受體胎肝激酶-1(fetal liver kinase，F(xiàn)LK-1)、VEGF mRNA及FLK-1F mRNA表達(dá)量均高于模型組，且腦梗死比例明顯降低，說(shuō)明燈盞細(xì)辛可上調(diào)大鼠局灶性腦缺血再灌注后VEGF及VEGF受體FLK-1表達(dá)，明顯改善CIRI造成的血管內(nèi)皮功能紊亂，其機(jī)制可能為燈盞細(xì)辛一方面能抑制ATP酶過(guò)多釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載，另一方面可能通過(guò)Na+-K+-ATP酶調(diào)節(jié)Na+-H+交換來(lái)抑制Na+-Ca2+交換，阻止過(guò)多的Ca2+內(nèi)流來(lái)改善缺血腦組織能量代謝，并清除局部組織的自由基，降低神經(jīng)興奮性，改善微循環(huán)[35]。

2.2 中藥有效成分

2.2.1 α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚α-細(xì)辛醚具緩解能量及離子代謝障礙功能，可通過(guò)降低CaMKⅡ表達(dá)量，改善Ca2+濃度過(guò)高引起的鈣超載。β-細(xì)辛醚可使神經(jīng)元線(xiàn)粒體內(nèi)細(xì)胞色素C趨于正常，降低JNK磷酸化水平，從而降低caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)海馬神經(jīng)元[36]。袁斯遠(yuǎn)等[37]研究證實(shí)，α-細(xì)辛醚可以扭轉(zhuǎn)谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞P-糖蛋白/Mdr1a的高表達(dá)，保護(hù)血腦屏障。

2.2.2 黃芪甲苷、人參皂苷黃芪甲苷能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高抗病能力。研究證實(shí)，黃芪甲苷具有很好的腦保護(hù)作用，可通過(guò)降低TLR4及其下游受體蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB的磷酸化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少線(xiàn)粒體損傷及腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而減輕血腦屏障在病理狀態(tài)下的通透性，保護(hù)其結(jié)構(gòu)和功能[38]。人參皂苷Rg1具有快速緩解疲勞、改善學(xué)習(xí)記憶、延緩衰老、興奮中樞神經(jīng)及抑制血小板凝集的作用。容偉等[39]研究證實(shí)人參皂苷Rg1可通過(guò)抑制MAPK/NF-κB信號(hào)通路，發(fā)揮對(duì)缺血后腦組織的保護(hù)作用。

2.2.3 紅景天苷、牡荊苷紅景天苷具有抗疲勞、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)、清除自由基等多種藥理作用。李劍等[40]通過(guò)研究紅景天苷對(duì)缺氧-缺血大鼠腦水腫和血腦屏障的影響發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能明顯改善大鼠神經(jīng)功能，減輕腦水腫，其機(jī)制可能為降低腦組織中升高的NO水平，減輕其毒性，并加快自由基的清除，抑制AQP4 mRNA的表達(dá)，維持血腦屏障完整性。牡荊苷在抗心肌缺血、抗炎、降血糖、抗腫瘤等方面顯示出較好的藥理作用。劉磊等[41]研究證實(shí)牡荊苷可減輕急性腦缺血再灌注大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能機(jī)制為調(diào)控Nrf2/ARE信號(hào)通路，上調(diào)Nrf2基因與蛋白表達(dá)，促進(jìn)其由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移動(dòng)，上調(diào)血紅素氧合酶1表達(dá)，抑制γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)能力。

2.2.4 金絲桃苷、莫諾苷金絲桃苷是一種重要的天然產(chǎn)物，具有抗炎、解痙、利尿、止咳、降壓、降低膽固醇、蛋白同化、局部和中樞鎮(zhèn)痛以及對(duì)心、腦血管的保護(hù)作用等多種生理活性。謝躍武[42]通過(guò)研究金絲桃苷對(duì)大鼠CIRI的保護(hù)作用及其鉀離子通道機(jī)制發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可顯著降低CIRI大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死體積，增加腦缺血區(qū)局部血流量，其作用機(jī)制可能與激活的鉀離子通道對(duì)鈣離子內(nèi)流和神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生負(fù)反饋機(jī)制，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞興奮、鈣超載和興奮性毒性產(chǎn)生連續(xù)且強(qiáng)有力的制動(dòng)有關(guān)。莫諾苷具有保護(hù)細(xì)胞免于H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡作用，可作為一種神經(jīng)保護(hù)類(lèi)藥物。魏仁平等[43]研究發(fā)現(xiàn)，莫諾苷可以上調(diào)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)及血管性血友病因子(von willebrand factor，VWF)在腦內(nèi)的表達(dá)，改善神經(jīng)血管修復(fù)的微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)血管新生等作用。

2.2.5 芍藥苷、田薊苷芍藥苷來(lái)源于毛莨科植物芍藥根、牡丹根、紫牡丹根，具有擴(kuò)張血管、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗炎抗?jié)儭⒔鉄峤獐d、利尿的作用。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷對(duì)CIRI大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制NLRP3炎癥體信號(hào)通路分子的表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)[44]。田薊苷是蘆筍中的一種黃酮類(lèi)苷類(lèi)化合物，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用，能有效減輕心肌病理學(xué)形態(tài)損傷。馬麗月等[45]研究證明田薊苷對(duì)CIRI模型大鼠腦組織具有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能與上調(diào)降鈣素基因相關(guān)肽和VEGF受體2表達(dá)有關(guān)。

2.2.6 姜黃素、葛根素、燈盞花乙素姜黃素具有抗炎、抗氧化、調(diào)脂、抗病毒、抗感染、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛藥理活性，且毒性低、不良反應(yīng)小。Zhu等[46]通過(guò)研究姜黃素對(duì)CIRI大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低DNA損傷，誘導(dǎo)153基因(growth arrest and DNA damage inducible gene 153，GADD153)及caspase-12基因的表達(dá)水平，從而對(duì)大鼠CIRI起到保護(hù)作用。臨床藥理表明，葛根素能夠擴(kuò)張腦血管以及心臟冠狀動(dòng)脈血管，改善心腦血管的血液供應(yīng)，抑制血小板凝集。李曉偉等[47]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可能通過(guò)修復(fù)突觸結(jié)構(gòu)，提高突觸可塑性，促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，預(yù)測(cè)葛根素或?qū)⒊蔀樾滦椭委熍R床缺血性腦卒中的藥物。燈盞花乙素可以調(diào)節(jié)心腦血管功能，降低腦血管阻力，抵抗氧化應(yīng)激，減輕心腦血管缺血再灌注損傷。有研究證實(shí)燈盞花乙素對(duì)大鼠CIRI具有保護(hù)作用，主要機(jī)制可能為下調(diào)腦缺血后NADPH氧化酶2的表達(dá)，抑制其引起的過(guò)氧化損傷，從而保護(hù)大鼠腦組織[48]。

2.2.7 銀杏葉提取物銀杏葉提取物味苦，具有活血化瘀、通筋舒絡(luò)、抗氧化、改善微循環(huán)等功效。王淑英等[49]研究表明銀杏葉提取物可能通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，降低細(xì)胞耗氧量，緩解氧氣供與求之間的矛盾，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕局灶性腦缺血再灌注組織神經(jīng)元損傷，從而發(fā)揮保護(hù)作用。另有研究證實(shí)，銀杏葉提取物能通過(guò)下調(diào)Rho相關(guān)激酶、肌球蛋白輕鏈激酶、MMP-2水平，減小腦梗死體積，減輕血腦屏障損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[50]。

2.3 中藥復(fù)方

2.3.1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯、桃紅四物湯補(bǔ)陽(yáng)還五湯主要由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等組成，具有補(bǔ)益元?dú)?、通?jīng)活絡(luò)之功效。余愛(ài)明等[51]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)降低RGMa、Rho和Rho相關(guān)激酶的mRNA表達(dá)，提高塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2的mRNA表達(dá)，促進(jìn)缺血性腦中風(fēng)損傷后軸突再生，從而改善神經(jīng)功能。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯還可通過(guò)上調(diào)VEGF蛋白表達(dá)，促進(jìn)血管生成，發(fā)揮腦保護(hù)作用[52]。桃紅四物湯由四物湯加味桃仁、紅花而成，具有擴(kuò)張血管、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。萬(wàn)楷楊等[53]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯能夠減輕MCAO模型大鼠神經(jīng)功能損傷，實(shí)現(xiàn)腦神經(jīng)保護(hù)，其機(jī)制與下調(diào)大鼠受損側(cè)海馬、皮質(zhì)區(qū)Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)水平有關(guān)。

2.3.2 清腦益元湯、龍蛭湯清腦益元湯主要由人參、黃芪、甘草、白術(shù)、陳皮、當(dāng)歸、川芎、升麻等組成，具有清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)血益氣、通腦絡(luò)、改善局部血液循環(huán)、修復(fù)神經(jīng)缺損等重要作用。俞睿等[54]通過(guò)研究清腦益元湯對(duì)大鼠腦缺血損傷線(xiàn)粒體融合蛋白-2表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)其具有腦保護(hù)作用，作用機(jī)制為上調(diào)腦缺血損傷后線(xiàn)粒體融合蛋白-2表達(dá)，抑制線(xiàn)粒體損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。龍蛭湯在補(bǔ)陽(yáng)還五湯基礎(chǔ)上增加了水蛭、川牛膝，活血益氣、祛瘀通絡(luò)功效增強(qiáng)。李南方等[55]研究發(fā)現(xiàn)，龍蛭湯可減輕大鼠CIRI，其機(jī)制可能為通過(guò)下調(diào)腦組織中GRP78和CHOP基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)而降低細(xì)胞損傷、保護(hù)血管和神經(jīng)細(xì)胞。

2.3.3 消栓通絡(luò)顆粒、栝樓桂枝顆粒消栓通絡(luò)顆粒由川芎、丹參、黃芪、澤瀉、三七、槐花、桂枝、郁金、木香、冰片、山楂組成，具有活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)的功效。陳俊嵐等[56]研究發(fā)現(xiàn)，消栓通絡(luò)顆粒能夠明顯改善大鼠神經(jīng)功能障礙，減少腦梗死比例，緩解腦水腫程度，減輕組織病理改變，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活力，降低丙二醛、一氧化氮水平和一氧化氮合酶活力，其作用機(jī)制可能與緩解缺血再灌注病灶組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。栝樓桂枝顆粒由天花粉、白芍、桂枝、生姜、大棗組成，具有抗氧化、抗炎及抗興奮性氨基酸毒性損傷等神經(jīng)保護(hù)作用。王宏運(yùn)等[57]通過(guò)研究栝樓桂枝顆粒對(duì)NMDA損傷神經(jīng)元的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)一定濃度的栝樓桂枝顆?？蓽p輕NMDA誘導(dǎo)的原代海馬神經(jīng)元損傷，提高神經(jīng)元活力，作用機(jī)制為抑制谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性損傷及細(xì)胞凋亡。

2.3.4 清開(kāi)靈注射液、丹紅注射液清開(kāi)靈注射液主要成分為膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、黃芩苷、金銀花等，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅等功效。研究發(fā)現(xiàn)，清開(kāi)靈注射液可有效減少腦缺血模型大鼠腦梗死面積，保護(hù)腦組織免受炎癥因子的損傷，并通過(guò)抑制AMPK介導(dǎo)的NLRP3炎性小體的活化，減輕CIRI。丹紅注射液由丹參、紅花、注射用水組成，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效[58]。周潔等[59]探討丹紅注射液干預(yù)后對(duì)沙鼠前腦短暫性缺血再灌注的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白20和紅細(xì)胞生成素的表達(dá)改善腦功能。

2.3.5 參附注射液、醒腦靜注射液參附注射液由紅參、附片(黑順片)組成，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫的功效。江承平等[60]探討了參附注射液在大鼠CIRI中的保護(hù)作用及其對(duì)Nrf2信號(hào)通路的影響，結(jié)果表明參附注射液可以通過(guò)上調(diào)Nrf2信號(hào)通路從而在CIRI中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。醒腦靜注射液由人工麝香、梔子、郁金、冰片組成，具有清熱解毒、涼血活血、開(kāi)竅醒腦的功效。劉莉等[61]關(guān)于醒腦靜注射液對(duì)CIRI的影響研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜可能通過(guò)下調(diào)HMGB1的蛋白表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞自噬的過(guò)度激活，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

CIRI后血腦屏障損傷的病理生理過(guò)程較復(fù)雜，涉及多種因素。中醫(yī)藥對(duì)血腦屏障的影響及作用機(jī)制目前已有較多報(bào)道，部分研究已深入到分子生物學(xué)領(lǐng)域，中藥對(duì)血腦屏障的影響及作用主要體現(xiàn)在改善腦血流量及病理?yè)p傷、清除自由基、減輕興奮性氨基酸神經(jīng)毒性及Ca2+超載、減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、降低細(xì)胞因子及黏附分子表達(dá)、影響血小板聚集功能及血栓形成、影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡與基因表達(dá)等方面。中醫(yī)藥可多層次、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)地發(fā)揮腦保護(hù)作用，但亦存在如下問(wèn)題：中藥溶解度低，半衰期短，難以透過(guò)血腦屏障，故臨床應(yīng)用有限；多數(shù)研究結(jié)果僅證實(shí)了中藥治療確有其效，對(duì)其機(jī)制研究主要集中在神經(jīng)元損傷、血腦屏障通透性改變等方面，缺少對(duì)其他因素所引起的腦缺血損傷的深入研究；治療過(guò)程中也僅對(duì)單一細(xì)胞或通路進(jìn)行驗(yàn)證，尚未深入研究其作用機(jī)制；缺少規(guī)范化的中醫(yī)辨證及系統(tǒng)化的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；缺乏進(jìn)一步的治療機(jī)理、干預(yù)時(shí)間窗、不同中藥劑型及給藥途徑等方面的探索。通過(guò)對(duì)藥物劑型進(jìn)行改良來(lái)克服上述缺陷，設(shè)計(jì)更為科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)研究，深入挖掘其作用機(jī)制，提高中藥對(duì)CIRI的治療效果是今后的重點(diǎn)研究方向，故應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)大樣本、多中心的臨床觀察，建立規(guī)范的療效評(píng)價(jià)體系，將中醫(yī)理論與臨床實(shí)際緊密結(jié)合，依靠先進(jìn)的科學(xué)儀器對(duì)中藥保護(hù)血腦屏障的作用機(jī)制進(jìn)行更深層次的研究，加強(qiáng)理論研究，開(kāi)發(fā)療效確切的新藥和制劑，提高臨床治療效果，以促進(jìn)中醫(yī)藥的長(zhǎng)久健康發(fā)展。