張海東，曲妮妮

1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧沈陽110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧沈陽110032

近些年，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）發(fā)病率逐年升高，該病以“咳嗽”為主癥，臨床常以“咳嗽病”診治。CVA的發(fā)病機制與哮喘類似，基本上責之于氣道炎癥反應與氣道高反應性所導致的氣道收縮，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀［1］。CVA是一種非典型表現(xiàn)的哮喘，就診時常僅以咳嗽為主訴，但其咳嗽機制呈現(xiàn)為氣道高反應性和支氣管舒張反應性，故在臨床上一般被認為是一類變異性哮喘［2］。目前，CVA發(fā)病機制尚未完全闡明，西醫(yī)以支氣管擴張劑、激素、鎮(zhèn)咳藥等為主要治療手段，中醫(yī)則辨證治療該病，根據(jù)不同證型辨證施藥。CVA作為一種非典型的哮喘，咳嗽為其唯一或主要臨床表現(xiàn)，且不伴有喘息、呼吸困難等其他呼吸道癥狀。目前，多數(shù)研究認為CVA在病理生理學特征及相關的免疫-炎癥反應機制方面與典型哮喘具有相似性［3］。國內(nèi)的一項研究表明，如果不加以有效的治療和控制，CVA會進一步損傷呼吸功能，影響小氣道功能與肺功能，若控制不佳或治療不及時，會發(fā)展為典型哮喘，嚴重影響患者生活質(zhì)量［4］。現(xiàn)代醫(yī)學認為CVA的發(fā)病機制與哮喘類似，主要包括氣道免疫-炎癥機制與神經(jīng)調(diào)節(jié)機制及其相互作用［5］。本文主要從氣道免疫-炎癥機制探討中藥復方治療CVA研究的進展，包括氣道炎癥反應、氣道高反應性、氣道重塑3個方面。

中醫(yī)認為CVA屬“咳嗽”，病因分為“外感”“內(nèi)傷”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也?！爆F(xiàn)代醫(yī)家一般認為該病與肺、脾、腎、肝有關，而病機關鍵在風、痰、虛、瘀，以風為主。中醫(yī)根據(jù)該病的證候分為風邪戀肺證、寒飲伏肺證、痰熱郁肺證、肝火犯肺證、肺陰虧損證、肺氣虧虛證6個證型［6］。

1 氣道慢性炎癥反應

氣道慢性炎癥反應由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子共同參與并相互作用。嗜酸粒細胞（eosinophil granulocyte，EOS）浸潤是CVA慢性氣道炎癥的主要病理特點。研究表明，白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）／白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）／白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）與氣道炎癥反應的發(fā)生和改善有著密切的關系［3］。IL-5作為嗜酸性粒細胞炎癥相關的重要細胞因子，可誘導骨髓產(chǎn)生EOS，導致組織EOS增多、浸潤，從而引起氣道炎癥的發(fā)生并誘導氣道重塑。IL-10是一種與抑制哮喘炎癥機制有關的、廣泛的、具有免疫抑制和抗炎作用的細胞因子。閆偉等［7］研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯（組成：麻黃、桂枝、細辛、半夏、甘草、五味子、生姜、白芍）治療寒飲伏肺型哮喘，可使體內(nèi)外周血的IL-5降低，從而減少氣道炎癥的發(fā)生，抑制哮喘炎性細胞的聚集和浸潤。虞琳等［8］通過一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，用麻杏石甘湯（組成：麻黃、杏仁、甘草、石膏）治療痰熱郁肺證哮喘模型，能上調(diào)輔助性T細胞（helper T cell，Th）1細胞因子IL-12的表達，下調(diào)Th2細胞分泌，促進肺組織中信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子4（signal transducer and activator of transcription4，Stat4）的表達，減少氣道炎癥，從而控制疾病的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)最近的一項動物研究表明，射干麻黃湯（組成：射干6 g，麻黃9 g，款冬花6 g，細辛3 g，紫菀6 g，五味子3 g，半夏9 g，生姜9 g，大棗3枚）主要通過抑制Th17細胞的生成，促進調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）的產(chǎn)生，導致Treg／Th17的平衡遭到破壞［9］，從而認為射干麻黃湯可能是通過抑制IL-6表達、促進IL-10表達，進一步調(diào)節(jié)Treg／Th17失衡，減輕哮喘的氣道慢性炎癥。呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度是哮喘氣道嗜酸性粒細胞炎癥敏感的標志物，喻敏等［10］對96例重度哮喘患者應用加味射干麻黃湯（組成：射干、炙麻黃、桔梗、大棗、五味子、杏仁、陳皮、紫苑各10 g，半夏15 g，細辛5 g）聯(lián)合西醫(yī)治療后，發(fā)現(xiàn)其FeNO的降低程度明顯優(yōu)于單獨西醫(yī)治療，可有效改善患者的肺功能及臨床癥狀。鄭亞閣［11］將通過臨床隨機對照試驗觀察發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥加止咳平喘方（組成：炙麻黃6 g，牛蒡子12 g，紫蘇葉15 g，紫蘇子15 g，枇杷葉10 g，前胡6 g，蟬蛻6 g，五味子24 g，地龍10 g）治療CVA，效果相較于單一西藥治療組改善明顯；觀察組各項指標均優(yōu)于對照組，第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1／FVC、IL-10水平均顯著高于對照組，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平均顯著低于對照組，復發(fā)率明顯低于單一西藥組，與上述研究相符，表明止咳平喘方治療CVA主要是通過抑制氣道慢性炎癥反應，從而改善患者肺功能，且無明顯不良反應發(fā)生。張晶潔等［12］實驗研究發(fā)現(xiàn)，加味芎蝎散可減少模型大鼠氣道炎癥細胞數(shù)量，緩解氣道內(nèi)的神經(jīng)源性炎癥反應。杜麗娟等［13］實驗研究發(fā)現(xiàn)，敏咳煎可通過降低炎癥細胞浸潤，調(diào)節(jié)炎癥因子平衡，恢復氣道的免疫功能，從而達到治療目的。于華星［14］研究認為，丹溪玉屏風顆粒可調(diào)節(jié)并改善炎癥因子與免疫因子的水平，提高治療的有效率與患者生活質(zhì)量。李翠玉等［15］認為射干麻黃湯可通過介導免疫系統(tǒng)從而有效緩解CVA臨床癥狀，改善患者肺功能。

2 氣道高反應性

氣道高反應性（airway hyper reactivity，AHR）是指氣道對變應原、理化因素、運動、藥物等多種刺激因素所呈現(xiàn)出的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的重要特征。目前普遍認為，氣道慢性炎癥是引起氣道高反應性的重要因素。氣道平滑?。╝irway smooth muscle，ASM）細胞肥大、過度增殖被認為是氣道高反應性的病理基礎。ASM中含有多種收縮功能蛋白，當受到變應原或炎癥因子刺激后，ASM收縮，致使氣道狹窄，進而引起氣道反應性增高［4］。但Obasei［16］研究表明，早期氣道高反應可能與EOS型慢性炎癥反應無關。楊碩等［17］應用沙丁胺醇氣霧劑聯(lián)合射干麻黃湯治療51例寒哮患者，顯示射干麻黃湯組可顯著改善患者肺功能，與單純西藥治療相比，患者PEF變異率顯著下降，支氣管激發(fā)試驗陽性率明顯下降，氣道高反應性下降，說明射干麻黃湯可能對氣道高反應性有改善作用。楊斌等［18］應用加味芎蝎散（組成：川芎5 g，全蝎3 g，蘆根20 g，蓽茇1 g，半夏5 g，細辛1 g，五味子10 g，白前10 g）觀察CVA大鼠ASM自噬蛋白表達的變化，發(fā)現(xiàn)實驗組CVA大鼠ASM自噬蛋白降低，認為加味芎蝎散可能通過提高自噬蛋白的表達，抑制氣道平滑肌增生，從而降低氣道高反應性。國內(nèi)相關研究表明，IL-5可促進EOS釋放，使其聚集于氣道，刺激肥大細胞增殖從而引起氣道慢性炎癥和氣道反應性增高［19］。P物質(zhì)（substance P，SP）作為神經(jīng)介質(zhì)，通過激活中性粒細胞、肥大細胞等引起支氣管收縮、氣管黏液分泌，使氣道狹窄，增加氣流阻力，加重氣道炎癥和氣道高反應性［20］。李沫民等［21］通過臨床觀察證實應用玉屏風散（組成：黃芪15 g，白術(shù)30 g，防風15 g）聯(lián)合孟魯司治療肺氣虧虛型CVA患者，療效明顯優(yōu)于單一西藥組，可顯著改善患者臨床癥狀。同時觀察用藥后患者血清IL-5和SP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，觀察組指標下降更為明顯，提示玉屏風散可能通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的IL-5和SP水平，降低氣道高反應性，從而達到治療的目的。卞雅莉等［22］通過動物實驗證明，新加金水六君方（組成：熟地黃、半夏、當歸、茯苓、橘紅、甘草、附子、細辛、五味子）可明顯改善氣道炎癥，從而減少氣道高反應的發(fā)生。楊振等［23］經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，玉屏風散可調(diào)節(jié)CVA患者的免疫因子，降低氣道炎癥與氣道高反應性，且降低CVA的復發(fā)率，減少再次入院，提高生活質(zhì)量。高明等［24］通過對豚鼠的研究認為，蘇黃止咳膠囊可改善CVA豚鼠的氣道阻力，降低氣道高反應性。

3 氣道重塑

氣道重塑不是中醫(yī)學術(shù)語，但其氣道炎性滲出等病理的改變，與中醫(yī)的痰瘀阻滯肺絡極為相似［29］。國外有研究表明，細胞外基質(zhì)代謝限速酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及其抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1，TIMP-1）系統(tǒng)失衡是引起炎癥及氣道細胞外基質(zhì)降解與結(jié)構(gòu)重塑的關鍵因素［25-26］。陳世偉等［27］應用加味參附姜苓湯［組成：制附片10 g（先煎1 h），干姜15 g，紅參15 g（另燉，沖服），茯苓30 g，五味子15 g，細辛10 g，柴胡15 g，黃芩10 g，法半夏10 g，烏藥10 g（后下），雞血藤30 g，淫羊藿30 g，炙甘草15 g］治療圍絕經(jīng)期 CVA，發(fā)現(xiàn)實驗組血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1均明顯下降，提示加味參附姜苓湯可能通過調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表達而降低氣道重塑。韓奔等［28］認為應用定喘止咳湯（組成：炙麻黃6 g，桑白皮15 g，紫蘇子10 g，黃芩10 g，款冬花10 g，杏仁10 g，蟬蛻6 g，甘草3 g）聯(lián)合吸入劑治療可有效減少CVA患者外周血中促氣道重塑指標（結(jié)締組織生長因子、人軟骨糖蛋白-39、MMP-9、TIMP-1）的異常分泌，實現(xiàn)抑制氣道重塑、優(yōu)化氣道功能的作用。王晶波等［29］通過動物實驗證明，加減射干麻黃湯（組成：射干15 g，炙麻黃10 g，地龍10 g，生姜15 g，細辛3 g，半夏15 g，紫菀15 g，款冬花15 g，五味子10 g，大棗3枚）可能通過降低增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）水平及抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinases，ERK）、p-ERK、PCNA蛋白表達水平，抑制ASM增殖，從而阻止氣道重塑的發(fā)生。郭潔等［30］通過應用自擬小青龍湯（僵蠶12 g，地龍12 g，胡頹子葉9 g，杏仁9 g，麻黃9 g，白芍9 g，細辛6 g，甘草6 g，干姜6 g，桂枝9 g，五味子6 g，半夏9 g）聯(lián)合其他療法治療寒哮患者，Th1／Th2型細胞因子及氣道重塑相關指標均明顯改善，優(yōu)于對照組，認為自擬小青龍湯可能通過調(diào)節(jié)機體Th1／Th2型細胞因子平衡逆轉(zhuǎn)和控制氣道重塑。朱文雄等［31］研究表明，清寧止咳顆?？梢酝ㄟ^改善肺部的病理組織與超微結(jié)構(gòu)，減少氣管的炎癥反應，改善CVA患者臨床癥狀。張晶潔等［32］認為加味芎蝎散通過緩解肺組織炎癥以及降低其肺組織內(nèi)Caspase3的表達，從而抑制氣道上皮細胞凋亡，減少氣道上皮損傷，達到治療的目的。陳錫培等［33］認為止咳定喘湯可明顯增加CVA模型大鼠表面活性蛋白表達，避免肺泡塌陷，促進肺組織修復，從而維持肺臟正常功能。

4 總結(jié)與展望

各醫(yī)家對CVA的中醫(yī)范疇持不同的看法。謝開紅［34］認為CVA屬“喘證”的范疇，病因包括外邪侵襲、飲食不當、情志所傷、勞欲久病，治療主要以實喘瀉肺、虛喘培補攝納為原則，這與現(xiàn)代醫(yī)學將其歸屬于“哮喘”相同。有醫(yī)家認為，因CVA以刺激性干咳為主癥，且病程長，故應將其歸于“久咳”“頑咳”“干咳”等范疇，以溫陽利水、化痰祛瘀為主要治療法則，這一點與現(xiàn)代醫(yī)學關于CVA的氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑等因素嚴重影響了氣道功能的認識有相通之處。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展和傳統(tǒng)中醫(yī)學的不斷進步，中醫(yī)治療CVA機制的研究越來越受到關注。中藥復方針對氣道炎癥反應、氣道高反應性及氣道重塑均有較為明確的作用，從而對CVA的中醫(yī)治療有一定的指導作用。但是，目前對于中藥復方基于發(fā)病機制治療CVA仍缺乏大樣本、多中心及多盲的研究模式；中藥復方中單味藥用量不同且成分復雜，配伍缺乏精準度及標準化；相關動物實驗中造模大鼠病證結(jié)合模型單一，與人體差異較大，無法發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，亟需設計更為豐富的證型于一體的動物模型。此外，CVA以“咳嗽”為主證，但病機與“哮喘”相似，西醫(yī)主要以解痙、止咳及激素治療，相關不良反應需要注意，而中西醫(yī)結(jié)合治療CVA可降低西醫(yī)治療帶來的不良反應。總之，中醫(yī)治療CVA確有獨特優(yōu)勢，今后可進一步探索中藥復方的治療機制，加強其治療的標準化，明確中藥方劑潛在的不良反應。