黃智勇 吳書(shū)晗 舒桂華

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科 225001

隨著醫(yī)療水平的發(fā)展、二胎政策的放開(kāi)、環(huán)境污染因素等影響，早產(chǎn)兒尤其低、極低胎齡早產(chǎn)兒及危重癥新生兒數(shù)量隨之上升。世界衛(wèi)生組織將胎齡＜28 周定義為超早產(chǎn)（extremely preterm infant，EPI），28 周≤胎齡＜32 周定義為極早產(chǎn)（very preterm infant，VPI）。2012 年WHO 發(fā)表《全球早產(chǎn)兒報(bào)告》：全球EPI 占全部早產(chǎn)的5.5%，VPI 占全部早產(chǎn)的 10.5%［1］。Kong X 等［2］對(duì)國(guó)內(nèi) 14 家醫(yī)院進(jìn)行多中心調(diào)查顯示，早產(chǎn)兒中EPI占1.1%，VPI占11.8%。VPI/EPI早產(chǎn)兒由于肺發(fā)育未成熟，出生后往往需要有創(chuàng)通氣治療，而在幫助患兒建立有效呼吸的同時(shí)，也可能引起支氣管肺發(fā)育不良、視網(wǎng)膜病變及腦損傷等并發(fā)癥。本文就有創(chuàng)通氣對(duì)VPI/EPI早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒腦損傷

早產(chǎn)兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）是指由于圍產(chǎn)期的各種病理因素導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)不同程度的腦出血或缺血性改變，發(fā)生腦損傷的早產(chǎn)兒可能出現(xiàn)中樞性呼吸暫停、驚厥、肌張力異常、原始反射異常等臨床癥狀［3］。最常見(jiàn)的早產(chǎn)兒腦損傷包括腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）和腦室周圍及腦室內(nèi)出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH）［4］。PIVH 多發(fā)生在早產(chǎn)兒，尤其是胎齡＜32 周、出生體質(zhì)量＜1 500 g 的極低出生體質(zhì)量?jī)海╒LBW），并且胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率越高。有統(tǒng)計(jì)，早產(chǎn)兒孕周每減少1 周，腦室內(nèi)出血（IVH）發(fā)生率增加3.5%，重度IVH 發(fā)病率也隨之增加。同樣的，PVL 主要發(fā)生在小胎齡的VLBW 兒，神經(jīng)病理檢查證據(jù)顯示，死亡的極低出生體質(zhì)量?jī)篜VL 發(fā)生率為25%～75%，搶救6 d 以上病死率高達(dá)60%以上［5］。與足月兒甚至晚期早產(chǎn)兒相比，VPI/EPI 早產(chǎn)兒腦發(fā)育相對(duì)不成熟，腦血管自主調(diào)節(jié)功能尚未完善，加上有創(chuàng)通氣時(shí)呼吸機(jī)給與的壓力引起血流不穩(wěn)定、產(chǎn)生炎癥因子及高濃度氧，往往更容易引起早產(chǎn)兒腦損傷［6］。相關(guān)研究表明，VPI/EPI 早產(chǎn)兒在以后的生長(zhǎng)發(fā)育中，5%～15%的兒童患有腦癱、嚴(yán)重的神經(jīng)感覺(jué)障礙；25%～50%的兒童患有認(rèn)知、行為和社交障礙［7］。Poryo M 等［8］曾進(jìn)行前瞻性的多中心隊(duì)列研究，765名VPI/EPI 早產(chǎn)兒，其中15%～25%的VPI/EPI 患有IVH，單因素分析顯示，有創(chuàng)通氣與IVH 的發(fā)生有著顯著關(guān)系。

2 有創(chuàng)通氣與早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)系

2.1 炎癥因子因素 有不少學(xué)者認(rèn)為，肺過(guò)度牽張引起的機(jī)械性刺激能夠被肺組織中某些細(xì)胞感受到，并將這種刺激轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào)，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大和炎性細(xì)胞激活，大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子得到釋放［9-10］。這些炎癥因子主要包括白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等［11］。Bohrer B 等［12］對(duì)需要有創(chuàng)通氣的新生兒進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，觀察通氣2 h 前后血液中炎癥因子水平的變化，結(jié)果顯示炎癥因子IL-1β、IL-8、TNF-α均較機(jī)械通氣前增加，而抗炎因子IL-10較機(jī)械通氣前下降，表明機(jī)械通氣可以使炎癥因子增加。由于肺部與血液接觸的面積比較大，即使每個(gè)細(xì)胞釋放少量炎癥介質(zhì)，也會(huì)使得這些因子大量流入血管，進(jìn)而穿過(guò)血腦屏障引起腦損傷［13］。Threlkeld SW 等［14］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 通過(guò)飽和運(yùn)輸?shù)姆绞竭M(jìn)入血腦屏障，而這些炎癥因子也會(huì)破壞血腦屏障的完整性，增加有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)因素 不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)引起腦損傷主要有兩方面，一方面是VPI/EPI早產(chǎn)兒本身腦發(fā)育未成熟，早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)區(qū)域系大腦前、中、后動(dòng)脈的終末供血區(qū)，這些血管在妊娠24 周左右出現(xiàn)，但在妊娠30～32周之前，血流量極低，且?guī)缀鯖](méi)有吻合支［15］。對(duì)于胎齡在32 周以下的VPI/EPI 早產(chǎn)兒，其小腦軟膜下與腦室周圍的室管膜下仍保留胚胎生發(fā)層基質(zhì)（germinal matrix，GM），GM的血液供應(yīng)源于大腦前動(dòng)脈及中動(dòng)脈，其管壁是由僅含內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管網(wǎng)組成，缺乏膠原和彈力纖維的支撐。GM 的內(nèi)皮細(xì)胞富含線粒體，耗氧量大，對(duì)缺氧及酸中毒極其敏感，易發(fā)生壞死、崩解而出血，進(jìn)而發(fā)生IVH。另一方面是有創(chuàng)通氣導(dǎo)致的血流不穩(wěn)定，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)是指平均動(dòng)脈壓（mean arterial blood pressure，MABP）在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，腦血流能夠維持在相對(duì)穩(wěn)定的一個(gè)過(guò)程。對(duì)于VPI/EPI 早產(chǎn)兒，肺發(fā)育相對(duì)不成熟，出生后往往會(huì)出現(xiàn)缺氧、酸中毒，缺氧、酸中毒均會(huì)使腦血流的自主調(diào)節(jié)功能受到損害，使其變?yōu)椤皦毫Ρ粍?dòng)性腦循環(huán)”，此時(shí)壓力的波動(dòng)可直接作用于末端毛細(xì)血管，使其破裂而出血［5］。部分VPI/EPI 早產(chǎn)兒在有創(chuàng)通氣時(shí)，由于PIP 或PEEP 過(guò)高、人機(jī)對(duì)抗等各種原因，會(huì)引起血壓波動(dòng)幅度過(guò)大，造成毛細(xì)血管破裂出血。有創(chuàng)通氣時(shí)，換氣過(guò)度可導(dǎo)致低碳酸血癥，在一定程度上減輕肺動(dòng)脈高壓，但是低碳酸血癥使腦血管收縮，加重缺血/再灌注引起的腦損傷，增加 PVL 的風(fēng)險(xiǎn)［16］。 Hagen EW 等［17］對(duì)胎齡＜32 周并至少存活 24 h 以上的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)采取允許性高碳酸血癥（PHC）的患兒相對(duì)于正常血碳酸的患兒，IVH 的發(fā)生率并不會(huì)增加。龔小慧等［18］對(duì)急性呼吸衰竭新生豬進(jìn)行有創(chuàng)通氣時(shí)，觀察腦血流及組織代謝情況，證實(shí)了PHC 可改善腦組織攝取和利用氧的能力。然而，PHC 在降低腦耗氧量、改善腦細(xì)胞缺氧的同時(shí)，也可導(dǎo)致腦血流量的明顯增加，也增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，早產(chǎn)兒PHC的應(yīng)用、臨床可接受的允許值范圍以及對(duì)腦功能的影響等諸多問(wèn)題，還需要進(jìn)一步研究和證實(shí)。

2.3 高濃度氧因素 Ritter J 等［19］對(duì)新生兒的研究顯示，新生兒期高氧是導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)損傷的危險(xiǎn)因素之一，主要表現(xiàn)為影響腦組織髓鞘化過(guò)程、少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟障礙及軸突病變。Vottier G 等［20］將產(chǎn)前缺氧的大鼠，在其出生后立即予以高氧治療，與正常氧相比，高氧組會(huì)加重產(chǎn)前缺氧引起的髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良。高氧造成腦白質(zhì)損傷的分子機(jī)制主要有3 種，高氧引起的氧化應(yīng)激、相關(guān)信號(hào)通路的激活以及促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激、氧毒性的生化基礎(chǔ)是自由基的形成，機(jī)體在正常情況下產(chǎn)生自由基的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性抗氧化劑以平衡自由基的產(chǎn)生并穩(wěn)定細(xì)胞功能，而高氧會(huì)促使這種平衡破壞，有利于自由基產(chǎn)生、細(xì)胞氧化和神經(jīng)元死亡［21］。新生兒尤其是早產(chǎn)兒，由于神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化機(jī)制并不完善，過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD） 、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 （glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、維生素C、維生素E 等抗氧化物水平都有所降低，因此高濃度氧更容易使早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)受到損害［22-23］。Notch 是一條細(xì)胞間保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在多種組織器官早期發(fā)育和修復(fù)過(guò)程中起著決定作用。Notch 受體激活可阻礙少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，致髓鞘形成障礙、減少髓鞘形成，參與腦白質(zhì)損傷過(guò)程。新生小鼠暴露在高氧下，可通過(guò)激活Notch 信號(hào)通路致腦白質(zhì)損傷，并產(chǎn)生行為異常，且脫離高氧暴露后，可增加腦白質(zhì)中的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，降低因高氧暴露導(dǎo)致遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)記憶能力的損害［24-25］。此外，高濃度氧也能夠通過(guò)產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起腦損傷。嚴(yán)隆麗等［26］將1 日齡早產(chǎn)SD大鼠隨機(jī)均分為高氧濃度組和空氣組，觀察肺組織的病理改變，檢測(cè)淋巴增強(qiáng)因子（LEF-1）、α-平滑肌激動(dòng)蛋白（α-SMA）、肺泡表面活 性蛋白 C（SPC）、連環(huán)蛋白（β-catenin）等在早產(chǎn)大鼠肺組織中的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與空氣組比，高氧濃度組肺組織可見(jiàn)明顯滲出、出血性改變、大量炎癥因子浸潤(rùn)及肺泡壓縮，LEF-1、α-SMA、SPC、β-catenin 表達(dá)均增加（P＜0.05）。這些炎癥因子隨血液循環(huán)遷移至大腦造成 PVL。Mezidi M 和 Guérin C［27］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心試點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，相對(duì)于控制血氧飽和度≥96%，血氧飽和度在88%～92%范圍內(nèi)，并不增加新發(fā)器官功能障礙和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在機(jī)械通氣時(shí)，可以適當(dāng)?shù)膶⒛繕?biāo)血氧飽和度降低些。

綜上所述，胎齡越小，早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率越高，病情越嚴(yán)重。機(jī)械通氣可以幫助患兒建立有效呼吸、維持生命繼續(xù)的同時(shí)，也可能給患兒帶來(lái)不良的后果，相對(duì)于無(wú)創(chuàng)通氣，有創(chuàng)通氣更容易并發(fā)早產(chǎn)兒腦損傷，造成認(rèn)知障礙、視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)功能異常、腦性癱瘓等后遺癥。VPI/EPI 早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不完善、缺血缺氧、感染等因素密切相關(guān)，有創(chuàng)通氣通過(guò)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生、血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)、高濃度氧的刺激等機(jī)制促進(jìn)早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生。作為臨床醫(yī)生，要熟練掌握呼吸機(jī)的使用方法，針對(duì)不同患兒，根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整呼吸模式及其參數(shù)，盡量將呼吸機(jī)相關(guān)性腦損傷等并發(fā)癥降到最低。