張勤建，顏建英

子癇前期(preeclampsia，PE)發(fā)病率約2%～8%，是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響母兒健康的妊娠特有疾病，每年約26%的孕產(chǎn)婦死亡與其直接相關(guān)，導(dǎo)致超過50萬圍產(chǎn)兒死亡，其中99%發(fā)生于中低收入國家[1]。PE的診治一直是臨床研究的熱點及難點問題，雖然研究投入很多，但是收效甚微。臨床存在的普遍問題是因未能及早識別和早期發(fā)現(xiàn)，以致疾病在被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)展成為重癥，只有通過終止妊娠才能終止病程，讓這類疾病的防治一直處于被動的應(yīng)對狀態(tài)[2]。當(dāng)前PE的防治工作中仍將重心放在早識別、診斷以及產(chǎn)時、產(chǎn)后的監(jiān)護中，隨著技術(shù)的進步有能力也能夠?qū)⒎乐蔚闹匦那耙?，關(guān)注孕早期甚至圍孕期的危險因素的識別與預(yù)防處理。

1 子癇前期防治的歷史進程

子癇(eclampsia)的臨床命名可以追溯到1個世紀(jì)之前，而早在20世紀(jì)中葉就開始引入子癇前狀態(tài)，即PE的概念。從命名之日起PE有關(guān)發(fā)病機制及臨床防治的研究就從未停止過[3]。PE是以高血壓為基礎(chǔ)，多系統(tǒng)受累及和損害的綜合征。但是由于母體發(fā)病背景復(fù)雜，多因素發(fā)病異源性、多機制發(fā)病異質(zhì)性、病理改變和受累器官多通路不平行性，都直接導(dǎo)致個體臨床表現(xiàn)的高度多樣化，呈現(xiàn)病程長短、病情輕重不一，治療效果也存在差異，體現(xiàn)了這一組疾病的復(fù)雜性。例如，根據(jù)病情及受累器官嚴(yán)重程度，可劃分為輕度和重度；根據(jù)發(fā)病孕周可分為，早發(fā)型(≤34周)、晚發(fā)型(>34周)、產(chǎn)后PE(產(chǎn)后48 h內(nèi))以及遲發(fā)型PE(產(chǎn)后48 h到2周)；根據(jù)終止妊娠孕周可分為早產(chǎn)型(37周前終止)和足月型(37周后終止)等[1]。其中早發(fā)型PE胎盤功能障礙顯著，導(dǎo)致的圍產(chǎn)兒病死率高，胎兒生長受限發(fā)生率高，母兒預(yù)后也較差。子癇前期-子癇的研究可以說歷經(jīng)了從臨床到基礎(chǔ)再到臨床實踐研究的幾個來回，仍是未解之題甚多[4]。

英國的每3年孕產(chǎn)婦死亡調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，PE相關(guān)孕產(chǎn)婦主要死因為肺水腫和顱內(nèi)出血，根本原因為診斷不及時，對嚴(yán)重高血壓的危害及治療不規(guī)范延誤和貽誤診治和搶救時機，涉及到醫(yī)患各方的孕期管理更是關(guān)鍵因素[5]。這也提示這些孕產(chǎn)婦的死亡通過更為積極的處理，延緩發(fā)病時間和降低母兒損害是可以實現(xiàn)的。近年來，各個國家和學(xué)術(shù)組織在PE診療方面的更新與補充中不難看出，診療重心從防治嚴(yán)重并發(fā)癥到全面評估監(jiān)測、病情進展，再到疾病早期預(yù)測、預(yù)防，診療關(guān)口從治療向預(yù)防不斷推進的過程。我國更新的《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》中更加強調(diào)了對PE發(fā)病風(fēng)險因素的篩查和PE發(fā)病的預(yù)警，制定相應(yīng)的監(jiān)管計劃，以提高早識別和早預(yù)防的能力[6]。

2 子癇前期風(fēng)險因素的評估及管理

2014年美國預(yù)防工作組(The US Preventive Services Task Force，USPSTF)推薦對PE相關(guān)危險因素進行分層：其中PE病史、多胎妊娠、慢性高血壓、1型或2型糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾病為高危因素；初產(chǎn)婦、肥胖、PE家族史、社會經(jīng)濟地位地下、高齡(≥35歲)、個人史(低出生體重或小于胎齡兒、既往不良妊娠結(jié)局、妊娠間隔≥10年)為中危險因素。研究顯示，基于風(fēng)險分層評估，一個以上高危因素對PE的預(yù)測陽性預(yù)測符合率為7.2%，兩個以上中危因素陽性預(yù)測率為20.4%[7]。

我國更新的《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》將PE發(fā)病風(fēng)險因素分為以下5個方面：病史及家族遺傳史、一般情況、有內(nèi)科疾病史或隱匿存在(潛在)的基礎(chǔ)病理因素或疾病、本次妊娠的情況及本次妊娠的產(chǎn)前檢查情況[6]。其中，孕婦存在的或潛在的基礎(chǔ)內(nèi)科疾病及病理狀況，包括高血壓病、腎臟疾病、糖尿病、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等為高度風(fēng)險因素，既往子癇前期史、多胎妊娠和肥胖也為高度風(fēng)險因素，此次妊娠孕婦存在的風(fēng)險因素被認(rèn)為是中度風(fēng)險，低度風(fēng)險是指經(jīng)歷過成功妊娠且無并發(fā)癥者。

在孕前、早孕期或首診時全面評估PE的高危因素及對可控危險因素進行有效管理一直是PE防治的重要內(nèi)容[8]。我國指南更加強調(diào)全方位、全周期風(fēng)險因素排查，對于孕前咨詢或首診的所有孕婦，詳細(xì)詢問孕婦顯現(xiàn)或隱匿的基礎(chǔ)疾病，如妊娠前有無高血壓、腎臟疾病、糖尿病及自身免疫性疾病等病史或表現(xiàn)；有無妊娠期高血壓疾病史及家族史或遺傳史；了解孕婦的既往病理妊娠史；了解此次妊娠后孕婦的高血壓、蛋白尿等癥狀出現(xiàn)的時間和嚴(yán)重程度，了解產(chǎn)前檢查狀況；了解孕婦的一般情況，包括體重、此次妊娠的情況和飲食、生活環(huán)境等[6]。風(fēng)險因素的管理由此向前推移到圍孕期，且基本囊括妊娠期各時段對PE發(fā)生的影響因素，同時還注意到生活習(xí)慣及圍產(chǎn)保健質(zhì)量以及環(huán)境對疾病的影響，而這些都是貫穿孕期始終的影響因素?？梢钥闯黾词箤Φ投蕊L(fēng)險孕婦也要及時發(fā)現(xiàn)存在的產(chǎn)前檢查不適當(dāng)、飲食營養(yǎng)、環(huán)境因素等問題，監(jiān)測存在的風(fēng)險因素應(yīng)及時處理。例如，在鈣攝入量較低的人群中，建議孕期每日補充鈣劑(1.5～2.0 g元素鈣)，以降低PE的風(fēng)險[9]。

3 早孕期子癇前期的風(fēng)險篩查及預(yù)防

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持基于風(fēng)險評估后孕16周前預(yù)防性使用低劑量阿司匹林能夠降低發(fā)生早發(fā)PE及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，使得能夠在孕早期識別PE風(fēng)險的孕婦，以便及時進行干預(yù)，顯得尤為重要[10]。理想的臨床篩查方案應(yīng)該滿足以下幾點：① 代表疾病特定的病理生理過程；② 在臨床癥狀出現(xiàn)前即可檢測；③ 篩查方法簡便經(jīng)濟，標(biāo)本容易獲得；④ 對篩查的疾病具有較高的敏感度和特異度；⑤ 與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)；⑥ 在健康人群檢測水平很低；⑦ 針對高風(fēng)險人群，具有有效的干預(yù)措施[11]。建立像唐氏綜合征篩查一樣，簡便、經(jīng)濟，而又有較高敏感性和特異性的綜合篩查方案，是臨床所希望的[12]。英國母胎醫(yī)學(xué)會(Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF)自2006年啟動PE早孕期篩查前瞻性多中心研究以來，對各種篩查方式組合的研究從未間斷，先后研究了多元回歸分析模型、風(fēng)險競爭預(yù)測模型等多種篩查方案[13]。風(fēng)險因素聯(lián)合平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)和(或)妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A)以及子宮動脈多普勒搏動指數(shù)(uterine artery Doppler pulsatility index，UAPI)的“標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)篩查方案(Triple Test)”，篩查早發(fā)型PE的檢出率可高達95%，可在孕早期準(zhǔn)確篩查早發(fā)型PE[1]。

2019年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)出版的《子癇前期早孕期篩查和預(yù)防的實用指南》在FMF預(yù)測研究基礎(chǔ)上，考慮到并非所有的地區(qū)均可測量上述參數(shù)，給出了相應(yīng)的實用推薦：各個國家和地區(qū)可根據(jù)自身的經(jīng)濟、人文及基礎(chǔ)設(shè)施資源情況，采納和推廣合適篩查方案。推薦對所有地區(qū)篩查方案應(yīng)至少包括孕婦風(fēng)險因素和MAP，發(fā)達地區(qū)可推薦“標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)篩查方案”，資源有限地區(qū)可推薦“二階段篩查方案”，若PLGF和UAPI檢測無法實施，可選擇檢測PAPP-A[1]。

結(jié)合我國國情，大部分資源有限地區(qū)可能更適合推薦“二階段篩查方案”，第一階段(普篩)，在早孕期(11～13+6周)全面評估PE風(fēng)險因素和監(jiān)測MAP；第二階段(分流)，一階段高風(fēng)險者于孕早期進一步檢測PLGF和UAPI，針對篩查高風(fēng)險的孕婦，建議從14周前開始根據(jù)孕婦體重每天服用100～150 mg阿司匹林用于PE風(fēng)險的預(yù)防，至PE發(fā)生或妊娠36周后停藥[1]。研究顯示，如果使用早孕期聯(lián)合方案進行篩查并對篩查高風(fēng)險孕婦采用干預(yù)措施，每篩查143例孕婦，就可以預(yù)防一例PE的發(fā)生[13]。

早孕期PE的篩查與預(yù)防固然重要，但認(rèn)識到PE風(fēng)險因素在整個妊娠周期存在動態(tài)變化，還需妊娠全周期的動態(tài)評估。所有孕婦，包括早孕期篩查高風(fēng)險但已使用低劑量阿司匹林預(yù)防的人群以及低風(fēng)險人群，建議在中孕期19～24周再次評估母體風(fēng)險因素及MAP，有條件者可聯(lián)合UAPI評估，可疑PE者可考慮聯(lián)合PLGF、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1檢查[13]。雖然妊娠20周后篩查高風(fēng)險人群不推薦再使用低劑量阿司匹林預(yù)防，但整個妊娠周期的各個階段，都要注意觀察及動態(tài)評估，早期識別疾病潛在臨床表現(xiàn)及預(yù)警信息，以便及時干預(yù)。

4 中晚孕期子癇前期預(yù)警信息識別及管理

PE患者存在臟器受累的不平行性及個體差異性，在蛋白尿、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、水腫、上腹部癥狀、血小板、肝酶等指標(biāo)上的改變往往表現(xiàn)不一。首發(fā)癥狀可以是單純血壓升高，也可以是單純蛋白尿，單純實驗室檢查發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥、病理性水腫或胎兒生長受限，也可以在還沒有發(fā)現(xiàn)高血壓和蛋白尿時就已經(jīng)出現(xiàn)血小板降低[14]。當(dāng)PE出現(xiàn)高血壓或蛋白尿的臨床癥狀時，往往已經(jīng)存在一段時間的亞臨床階段或者“期前狀態(tài)”。若將治療啟動在出現(xiàn)高血壓或蛋白尿時，甚至已經(jīng)出現(xiàn)了重度PE的表現(xiàn)，這樣的診療模式往往使治療滯后于疾病的發(fā)生和發(fā)展。要認(rèn)識疾病的動態(tài)變化與發(fā)展過程，將疾病的預(yù)防和識別提前至達到診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，就要做好孕中、晚期預(yù)警信息的管理，重要措施就是增加隨訪頻次，動態(tài)連續(xù)評估，嚴(yán)密監(jiān)測孕婦血壓、體重、宮高增長、水腫變化情況及不適主訴。有助于及時發(fā)現(xiàn)臨床預(yù)警信息：血壓正常高值和相對性血壓升高，水腫、體重過度增加，新出現(xiàn)的尿蛋白或原有尿蛋白增加，胎兒生長延緩趨勢，血小板進行性下降趨勢和血小板降低，低蛋白血癥等[15-16]。

4.1 重視各種高血壓的變化形式

血壓監(jiān)測是唯一證實可以改善預(yù)后的監(jiān)測方法，USPSTF建議所有產(chǎn)檢孕婦每次產(chǎn)檢常規(guī)檢測血壓[7]。被檢者取坐位，手臂高度與心臟平齊，休息5 min后，同時測量兩臂血壓，間隔1 min做兩組記錄。妊娠期的高血壓定義為，同一手臂至少2次測量的收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。對首次發(fā)現(xiàn)血壓升高者，應(yīng)間隔4 h或以上復(fù)測，2次測量均升高診斷為高血壓[6]。人體血壓是連續(xù)變動的，受多種因素影響，會因個體病因、病程以及病情程度與器官損害的不同致使表現(xiàn)形式不一,所以會出現(xiàn)多種高血壓的變化形式，包括白大衣高血壓及隱匿性、短暫性或一過性高血壓、相對性高血壓等。需要重視各種高血壓的變化形式，強調(diào)孕期血壓連續(xù)監(jiān)測重要性，采用指導(dǎo)患者進行自我血壓監(jiān)測或完善動態(tài)血壓檢查，對這類患者的血壓進行評估及管理[6]。能夠發(fā)現(xiàn)這些所謂白大衣高血壓及隱匿性、短暫性或一過性高血壓背后真實血壓變化狀況，并給予相應(yīng)的應(yīng)對決策、監(jiān)控及處理措施，做到預(yù)警在先、行動在前。

4.2 重視水腫及體重異常增加

高血壓、水腫、蛋白尿過去一直是PE最常見的臨床三大主要征象，曾一直在PE的診斷中占據(jù)重要位置[17]。雖然約80%的孕婦可能會出現(xiàn)不同程度的水腫，水腫作為非特異性表現(xiàn)逐漸退出PE診斷的歷史舞臺，但無可否認(rèn)過度水腫或嚴(yán)重腫脹(面部、手、足)，往往是病情進展的重要標(biāo)志，有時甚至是首發(fā)表現(xiàn)。在不再強調(diào)其診斷作用的當(dāng)下，水腫容易被忽視，導(dǎo)致疾病診斷延誤，或無法早期識別疾病進展或變癥。臨床上不僅明顯的病理性水腫要引起重視，甚至要注意亞臨床階段的水腫，有時僅僅表現(xiàn)為連續(xù)體重異常增加。所以，臨床上對體重過度增加或突發(fā)體重異常增加的孕婦，應(yīng)縮短產(chǎn)前檢查的間隔時間，并監(jiān)測血壓、水腫、尿蛋白等臨床指標(biāo)的變化。多年來，美國帕克蘭醫(yī)院始終對每周體重增加超過2磅(≈1 kg)或舒張壓增高至81～89 mmHg的孕婦，產(chǎn)前檢查間隔時間縮短為3～4 d，這是成功的防治經(jīng)驗，值得借鑒[4]。

4.3 重視尿蛋白變化

蛋白尿作為PE診斷的充分不必要條件，仍然是重要的監(jiān)測指標(biāo)之一，在每次產(chǎn)前檢查時應(yīng)進行尿常規(guī)檢測。由于尿蛋白1+的假陽性率高達71%(即使是3+的尿蛋白，假陽性率亦有7%)，當(dāng)尿蛋白定性分析呈陽性時，首先排除污染，對于排除污染后的尿蛋白，就是重要的預(yù)警信息之一，在進行進一步定量分析的同時縮短產(chǎn)前檢查的間隔時間，尤其對于早孕期存在的蛋白尿，建議進行?？葡嚓P(guān)排查，有助于后期病情隨訪與分析[16]。需注意，機體的24 h內(nèi)尿蛋白定量波動較大，即使在重癥患者也是如此，單憑一次隨機尿蛋白檢測，可能會掩蓋其已出現(xiàn)大量尿蛋白的事實，必要時需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)判斷是否需要重復(fù)測量或者進一步定量檢查[18]。

4.4 重視血小板下降

PE是妊娠期發(fā)生的與妊娠相關(guān)的孕期急性血小板減少癥最常見的原因，約50%合并PE的婦女孕期或產(chǎn)后發(fā)生血小板減少，通常情況下血小板計數(shù)(platelet,PLT)>100×109/L，個別PLT<50×109/L者可伴發(fā)其他并發(fā)癥的情況。注意與其他妊娠相關(guān)血栓性微血管疾病(thrombotic microangiopathies，TMAs)如血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)和非典型溶血性尿毒癥綜合征(atypicalhemolytic uremic syndrome，aHUS)的鑒別[19]。血小板降低或存在明顯下降趨勢，在除外了自身免疫性疾病后，應(yīng)考慮很有可能是PE的首發(fā)臨床征象。PE患者血小板減少多伴有其他臨床表現(xiàn)，極少情況下，血小板減少先于其他表現(xiàn)，10%～15%的溶血、肝酶升高和血小板減少(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets，HELLP)綜合征患者甚至可以沒有高血壓和蛋白尿[14]。積極地動態(tài)監(jiān)測和擴展檢查項目，可以早發(fā)現(xiàn)隱匿的自身免疫性疾病或PE期前狀態(tài)，甚至HELLP綜合征[20]。

4.5 重視監(jiān)控和識別胎兒生長緩慢

胎兒生長受限作為胎盤胎兒受累的表現(xiàn)形式之一，胎兒生長受限依賴于超聲標(biāo)準(zhǔn)，但診斷成立時已是PE的重癥表現(xiàn)，導(dǎo)致處理被動。所以臨床上應(yīng)該在疾病亞臨床階段更為積極管理，如對可疑胎兒生長受限或?qū)m高增長緩慢的患者，進行嚴(yán)密的臨床監(jiān)測，包括超聲檢查胎兒生長情況，至少每周1次評估羊水量，或多普勒超聲檢查UAPI和(或)雙側(cè)子宮動脈切跡情況等[16]。如果疾病有進展可能，要盡快重復(fù)這些檢查，通過這些檢查、監(jiān)測數(shù)據(jù)，胎兒生長受限、抑或延緩趨勢都可以是預(yù)警，進一步完善檢查或者監(jiān)測其他臨床征象就可能發(fā)現(xiàn)一些潛在問題，達到早期識別、早干預(yù)的目的。

5 合理分級轉(zhuǎn)診

重度PE患者在疾病進展前可無任何臨床癥狀，而常見的臨床表現(xiàn)如上腹痛、頭痛在正常妊娠孕婦中也較常見，如果臨床上未引起注意，一旦病情發(fā)生變化，進展可非常迅速，識別、診斷和治療的延誤是母體并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的主要原因[5]。臨床上，可采用觀察表單記錄脈搏、血壓、體溫、血氧飽和度、呼吸次數(shù)、實驗室檢查結(jié)果以及診療行為等內(nèi)容，對疾病做到動態(tài)監(jiān)測，尤其是注意嚴(yán)重并發(fā)癥的前期表現(xiàn)。通過表單化管理，達到早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷、規(guī)范治療和及時判斷病情變化，在疾病加重前早識別和早處理、早轉(zhuǎn)診[21]。一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)可用于預(yù)測PE患者不良妊娠結(jié)局的指標(biāo)包括：孕齡、胸痛或呼吸困難、氧飽和度、PLT、血清肌酐水平和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度，并建立Full-PIERS風(fēng)險預(yù)測模型，可在PE患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥前的七天進行預(yù)測，因此能夠指導(dǎo)臨床何時作出包括轉(zhuǎn)診、終止妊娠等在內(nèi)的一系列治療決策，有助于指導(dǎo)治療[22]。

不同級別的醫(yī)院，由于掌握的資源和能力不盡相同，所對應(yīng)各個圍產(chǎn)時期的保健重點也有所差異，轉(zhuǎn)診的目的就是通過資源優(yōu)化配置。重度PE(包括重度妊娠期高血壓)和子癇孕婦(控制平穩(wěn)后)建議在三級醫(yī)療機構(gòu)治療，因其有較高防治嚴(yán)重并發(fā)癥的醫(yī)療水準(zhǔn)和能力。各級醫(yī)療機構(gòu)需制訂重度PE和子癇孕婦的搶救預(yù)案，建立急救綠色通道，完善危重孕婦的救治體系。轉(zhuǎn)出的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)在積極治療的同時聯(lián)系上級醫(yī)療機構(gòu)，在保證轉(zhuǎn)運安全的情況下轉(zhuǎn)診，應(yīng)有醫(yī)務(wù)人員護送，同時應(yīng)有硫酸鎂和降壓藥物的處置，必須做好病情資料的交接。接受轉(zhuǎn)診的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)有多學(xué)科聯(lián)合救治能力，需設(shè)有搶救綠色通道，重癥搶救人員、設(shè)備和物品配備合理、齊全。如未與轉(zhuǎn)診醫(yī)療機構(gòu)聯(lián)系妥當(dāng)，或孕婦生命體征不穩(wěn)定，或估計短期內(nèi)產(chǎn)程有變化等，則應(yīng)就地積極搶救同時積極組織商請會診。

6 總結(jié)

臨床思維轉(zhuǎn)變與理論、實踐的進步推動著PE綜合征防治工作在探索中不斷將診療重心向預(yù)防推進。但是，PE發(fā)病機制復(fù)雜性和發(fā)病過程決定其無法追求單一或者整齊劃一的預(yù)測方法，也不會受制于某一時段的限局性預(yù)警。靈活使用聯(lián)合篩查方案，針對高風(fēng)險患者，強化產(chǎn)前檢查，有的放矢地開展全妊娠周期、分層次、個體化的預(yù)警信息的管理，無疑將進一步掌握PE診療的主動，將疾病阻抑在萌芽狀態(tài)。