李玥 宋守君 薛海波

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東256603

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是最常見的甲狀腺疾病之一，包括慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（又稱橋本甲狀腺炎，hashimoto thyroiditis，HT）、無痛性甲狀腺炎及產(chǎn)后甲狀腺炎等。作為一種典型的器官特異性自身免疫病，CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷在AIT發(fā)病中發(fā)揮主導(dǎo)作用。研究證實調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）為一種CD4+T細(xì)胞亞群，在AIT自身免疫損傷的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，硒制劑可以通過上調(diào)Tregs發(fā)揮治療AIT的作用。本文主要圍繞硒對AIT中Tregs的影響做一綜述。

1 Tregs在AIT發(fā)病中的作用

AIT是由于甲狀腺中淋巴細(xì)胞的浸潤以及器官特異性甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致甲狀腺功能的異常［1-2］。其中HT是最常見的AIT，也是碘充足地區(qū)甲狀腺功能減退的首要原因［3-4］。

有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一組被稱為Tregs的CD4+T細(xì)胞亞群可以發(fā)揮抑制甲狀腺自身免疫炎癥所致的自身免疫損傷［5］。Tregs是外周免疫耐受的重要組成部分，其可通過靶向T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和B細(xì)胞來維持體內(nèi)免疫平衡和預(yù)防自身免疫反應(yīng)［6］。因此，Tregs水平的降低可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生［7］。目前已有研究表明，Tregs的缺乏或功能缺陷與AIT的發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)［8-9］。

Tregs是由可誘導(dǎo)的幼稚T細(xì)胞產(chǎn)生的，占T輔助淋巴細(xì)胞的5%～10%。Tregs主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白 細(xì) 胞 介 素-10（IL-10）和 白 細(xì) 胞 介素-35（IL-35）等細(xì)胞因子的分泌，在免疫耐受的建立中起著重要作用，不僅能夠抑制IL-2、IL-4、IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子的增殖和產(chǎn)生，而且也能在體外抑制CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生，從而達(dá)到抑制淋巴細(xì)胞對特異性抗原的免疫反應(yīng)的目的［10］。Tregs的這種功能與維持自身抗原免疫耐受性密切相關(guān)，同時還與調(diào)節(jié)機(jī)體對病原體的免疫反應(yīng)、抵抗器官移植的排斥和預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生有關(guān)。與健康人相比，在AIT患者的甲狀腺組織及外周血中，Tregs水平均是降低的［11］。同時，Tregs還通過調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)在AIT中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞的表達(dá)對AIT起保護(hù)作用，Treg細(xì)胞的凋亡則會促進(jìn)小鼠實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）的發(fā)生和發(fā)展［8］。

Foxp3是一種對于T細(xì)胞的發(fā)育和功能至關(guān)重要的叉頭家族的轉(zhuǎn)錄因子［12］。Foxp3是Treg細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，決定著Treg細(xì)胞的分化和功能［13］。另外，Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和Foxp3的表達(dá)都是由TGF-β誘導(dǎo)的。TGF-β是一種可由Tregs自身、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞合成的細(xì)胞因子，通過刺激Tregs以及抑制不同的T細(xì)胞的分化，在維持免疫耐受中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，AIT患者中TGF-β水平較健康對照者也是降低的。此外，IL-12可通過其p40亞基引起免疫耐受性喪失，其可通過合成一氧化氮下 調(diào)Foxp3表 達(dá)［8，11，14］。Yang等［15］研 究 也 進(jìn) 一 步 證 實，F(xiàn)oxp3在維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫性疾病中起著重要作用，它能維持Tregs的自身免疫反應(yīng)和自身耐受。因此，F(xiàn)oxp3的功能喪失伴隨著功能性Tregs的缺乏，并且可以在小鼠和人中誘導(dǎo)發(fā)生嚴(yán)重的自身免疫疾病。HT患者的Foxp3表達(dá)水平降低和Tregs功能缺陷受到SIRT1（Sirtuin 1型）介導(dǎo)的異常Foxp3乙?；{(diào)節(jié)。SIRT1是組蛋白脫乙酰酶（HDAC）Sirtuin家族的成員，是Foxp3的負(fù)調(diào)節(jié)因子，參與下調(diào)Foxp3表達(dá)。有研究證實，HT患者的CD4+T細(xì)胞中的SIRT1表達(dá)明顯高于正常人群，Ex-527（SIRT1的特異性抑制劑）可上調(diào)Foxp3乙酰化水平，可使CD4+T細(xì)胞中Foxp3高度乙?；瘡亩a(chǎn)生更多的Foxp3+細(xì)胞和更高的Foxp3蛋白表達(dá)，隨后增加Tregs細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)其抑制功能。

因此，Treg細(xì)胞分化及功能的異常在AIT發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 硒對Treg細(xì)胞的影響

硒是人類和其他哺乳動物飲食中的一種重要微量營養(yǎng)素，硒通常以硒代半胱氨酸的形式存在于含硒蛋白質(zhì)中，如谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶和碘甲狀腺原氨酸脫碘酶等［16］。硒也是維持人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，它是一種抗氧化劑，能夠?qū)γ庖叻磻?yīng)、細(xì)胞生長和病毒防御產(chǎn)生影響［17］。硒在甲狀腺中的含量很高［18］，對甲狀腺激素的合成和功能的調(diào)節(jié)亦具有重要作用，并能保護(hù)甲狀腺濾泡細(xì)胞免受自由基和氧化損傷［16，19］。有研究報道，甲狀腺功能減退（包括亞臨床甲狀腺功能減退）、甲狀腺腫大和自身免疫性甲狀腺炎在硒攝入量低時更為常見［18，20］。既往研究發(fā)現(xiàn)，硒不僅能參與保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受甲狀腺激素合成過程中產(chǎn)生的自由基（過氧化氫）的影響，也可影響淋巴細(xì)胞的激活和增殖［21-22］。在自身免疫性甲狀腺炎的小鼠模型中，補(bǔ)充硒除了可降低血清甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）水平，還可使直接增加Treg細(xì)胞的數(shù)量［22-24］。

在有關(guān)硒參與自身免疫性疾病發(fā)病的研究中，Sahebari等［25］報道，在自身免疫性疾病患者中，血清硒水平有所下降，這可能是導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病發(fā)生的危險因素。同時也提出，硒主要通過維持甲狀腺的功能和它的抗炎作用來降低某些自身免疫性疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。

有研究證明，在急性和慢性結(jié)腸炎小鼠中，硒能顯著改善結(jié)腸炎癥狀和組織損傷，增加中性粒細(xì)胞和CD4+CD25+T細(xì)胞的比例，提高了IL-10和Foxp3的表達(dá)［26-27］。同時，也降低了結(jié)腸固有層淋巴細(xì)胞（LPL）中的γδT細(xì)胞以及CD4+、CD4+CD44+和CD4+CD69+T細(xì)胞的比例。硒還能降低IL-6、IL-17A、IL-21、IFN-γ等細(xì)胞因子的表達(dá)。這些結(jié)果表明，硒可能通過增加CD4+CD25+Tregs的數(shù)量來抑制促炎細(xì)胞因子的分泌和Th1、Th17和γδT細(xì)胞的數(shù)量。

近年來，相繼開展了多項關(guān)于硒對AIT患者T淋巴細(xì)胞影響的研究，尤其是硒對Tregs的影響。Winther等［23］在NOD.H-2h4小鼠的系列研究中發(fā)現(xiàn)，硒可以在AIT動物模型中減少甲狀腺的淋巴細(xì)胞浸潤、增加Treg細(xì)胞，并增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶的表達(dá)。Xue等［28］在碘誘導(dǎo)的AIT模型中的研究報道，通過在飲用水中給予0.005%碘化鈉（NaI），約80%的NOD.H-2h4小鼠中成功誘導(dǎo)AIT。在硒治療8周和16周時，與對照組相比，硒治療組小鼠的CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞百分比增加，并且Foxp3 mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。該研究證明了硒的補(bǔ)充增加了CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的數(shù)量，并增強(qiáng)了Foxp3在體內(nèi)的表達(dá)。同時這些變化還伴隨著TgAb滴度的降低和甲狀腺炎發(fā)生的減少及甲狀腺炎癥程度的降低。由此可見，硒可能通過上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞實現(xiàn)治療AIT的作用。Duntas等［29］認(rèn)為，CD4+T細(xì)胞可以根據(jù)促Th1或促Th2環(huán)境的激活而分化為Th1或Th2細(xì)胞。在人類白細(xì)胞抗原DR3（DRB1＊0301）基因突變的非肥胖型糖尿?。∟OD）小鼠中，在碘化鈉處理前，CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的消耗可導(dǎo)致破壞性甲狀腺炎（68%）的發(fā)生，并增加血清TgAb的產(chǎn)生。在高硒飲食的影響下，T細(xì)胞受體可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Foxp3+T細(xì)胞分化。另外指出，硒可間接抑制腫瘤壞死因子的激活和細(xì)胞因子的釋放。通過補(bǔ)硒，與TNF-α激活相關(guān)的核因子-κB配體的受體激活劑可能會減少。另外，在硒代蛋氨酸（SeMet）對未經(jīng)治療的HT患者單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子釋放的影響的實驗研究中，SeMet對IFN-γ和IL-2有顯著的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合使用左甲狀腺素（L-T4）和SeMet時，這種作用會增強(qiáng)。

雖然硒是人類必需的微量元素，但過量補(bǔ)硒也可能導(dǎo)致脫發(fā)、皮炎、2型糖尿病、鱗狀細(xì)胞癌等不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至增加病死率［30］。因此，在強(qiáng)調(diào)硒對于自身免疫性疾病的重要性的同時，也要注意硒過量的不良反應(yīng)。同時，近期也有許多研究認(rèn)為硒對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞沒有明顯影響。

3 總 結(jié)

硒在甲狀腺自身免疫中起著重要作用，硒對甲狀腺激素的合成及其功能至關(guān)重要。硒的缺乏與許多甲狀腺疾病有關(guān)，包括甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺肥大、甲狀腺癌和AIT。在嚴(yán)重缺硒的地區(qū)，AIT的患病率是明顯增加的［30-31］。補(bǔ)硒可以降低AIT患者血清甲狀腺自身免疫抗體水平、減少甲狀腺的淋巴細(xì)胞浸潤，同時增加Treg細(xì)胞的數(shù)量。但是，補(bǔ)硒有效的前提是該患者處于缺硒狀態(tài)，而對于血硒水平正常的患者，補(bǔ)硒治療則可能無明顯效果。同時，還應(yīng)注意硒過量所致的不良反應(yīng)。

綜上所述，補(bǔ)硒可能通過影響AIT患者的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮治療作用，但是否可以作為AIT的一種常規(guī)治療有待于更多的大樣本隨機(jī)對照研究加以證實。