張新嬌，麻莉

單核細胞增生李斯特菌(listeria monocytogenes，LM)是革蘭氏陽性菌，屬厚壁菌門，由英國南非裔科學家穆里在病死的兔子體內首次發(fā)現(xiàn)，國際上公認的李斯特菌共有十個菌株：LM、綿羊李斯特菌、英諾克李斯特菌、威爾斯李斯特菌、西爾李斯特菌、格氏李斯特菌、默氏李斯特菌、L.rocourtiae、L.fleischmannii、L.weihenstephanensis。其中LM是唯一能引起人類疾病的，它的易感人群為新生兒、孕婦、老年人和免疫功能缺陷者，特別是妊娠期婦女，因其可通過胎盤屏障，故可導致宮內感染繼發(fā)流產、早產、死產和新生兒敗血癥等嚴重并發(fā)癥，且被感染的胎兒和新生兒預后極差，病死率高，臨床上統(tǒng)稱為李斯特菌病。

現(xiàn)將2014年至2020年本單位收治的2例妊娠期LM感染病例報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者翟某某，女，34歲，G2P0，孕33+1周，因發(fā)熱2 d，腹痛9 h于2020年2月17日8:45急診就診。孕11+周于火箭軍特色醫(yī)學中心建檔，孕12+周B超測頸項透明層(nuchal translucency，NT)1.4 mm，行無創(chuàng)DNA均為低風險，孕21周感胎動，孕24周口服葡萄糖耐量實驗：4.93-8.96-8.82 mmol/L，診斷“妊娠期糖尿病”，門診飲食、運動控制血糖，監(jiān)測血糖正常范圍，尿酮體均陰性，孕中期及孕晚期B超排畸均未見明顯異常，胎兒大小符合孕周。2 d前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.5℃，伴有肌肉酸痛，無呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀，無寒戰(zhàn)，自行物理降溫，未降至正常。既往：2013年行右側乳腺纖維瘤切除術；2018年行腹腔鏡下雙側巧囊剝除術+子宮肌瘤摘除術(漿膜下帶蒂肌瘤)+宮腔鏡檢查術。否認食物、藥物過敏史。2017年藥物流產一次。否認家族遺傳病及傳染病史。入院查體：體溫38.3℃，脈搏78次/min，血壓132/80 mmHg，腹部膨隆，可及規(guī)律宮縮，2～3 min一次，每次持續(xù)40 s左右，胎心率160次/min。9:50自然破水，10:45自然分娩一早產男活嬰，體重1 985 g，新生兒阿氏評分均10分，轉兒科，胎盤娩出后留取胎盤子面、母面、新生兒耳廓分泌物送培養(yǎng)，同時進一步完善相關化驗檢查。產后給予抗炎對癥治療，產后第1天體溫降至36℃，產后第2天胎盤病理回報：晚期成熟胎盤，胎膜輕度水腫，胎盤絨毛毛細血管增生、擴張、淤血，局部退行性變，絨毛周圍局部少許淋巴細胞浸潤。產后第3天胎盤子面、母面及血培養(yǎng)結果回報均為LM。追問病史，患者發(fā)熱前曾食用冰箱冷藏未加熱的醬牛肉及蔬菜沙拉。根據藥敏結果調整抗生素，產后第9天復查血常規(guī)、C反應蛋白(C-reaction protein,CRP)及降鈣素原均降至正常，生命體征平穩(wěn)，當日出院。出院主要診斷：1.妊娠期李斯特菌?。?.G2P133+1周ROA自然分娩；3.妊娠期糖尿??；4.膿毒血癥；5.早產；6.早產兒。

1.2 病例2

患者周某某，女，27歲，G1P0，孕37+5周，因發(fā)熱2 d，胎動消失半天于2014年10月17日15:00入院。孕14+周我院建檔，B超測NT 0.16 cm，孕16周唐篩均為低風險，孕21周感胎動，孕24周口服葡萄糖耐量實驗正常，孕中期及孕晚期B超排畸未見明顯異常。孕29周出現(xiàn)發(fā)熱一次，體溫最高達38℃，診斷“胃腸炎”，給予抗炎、補液對癥處理后治愈。2 d前自訴著涼后出現(xiàn)頭痛、咽痛，伴寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫最高達40℃，未就診，自行物理降溫治療，效果不顯著。既往：體健。否認食物、藥物過敏史。否認家族遺傳病及傳染病史。入院查體：體溫38.7℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓100/60 mmHg，雙側扁桃體Ⅰ°腫大，有黃色膿苔附著，雙肺呼吸音清。腹膨隆，可及宮縮，宮縮4～5 min一次，每次持續(xù)20 s左右，未聞及胎心音。超聲檢查提示：胎死宮內。入院后完善檢查，給予抗炎、補液等支持對癥治療，入院第2天因宮縮欠佳給予催產素點滴引產，后自娩一死男嬰，胎盤娩出后留取胎盤子面、母面、死胎耳廓分泌物送培養(yǎng)。產后第1天體溫降至36℃，產后第2天口咽部分泌物培養(yǎng)回報：有草綠色鏈球菌和卡他球菌生長，有白色念球菌生長。產后第4天血培養(yǎng)：LM；胎盤子面及母面分泌物培養(yǎng)：LM；復查血常規(guī)及CRP均降至正常范圍，產后第6天出院。追問病史：患者入院前2周有不潔飲食史(冰箱冷藏熟食未加熱即食)。出院診斷：1.胎死宮內；2.妊娠期李斯特菌??；3.G1P137+5周LOA自然分娩；4.上呼吸道感染(急性化膿性扁桃體炎)；5.臍帶繞頸(1周)。

2 討論

2.1 單核細胞增生李斯特菌的特點

LM是革蘭氏陽性、細胞內需氧和兼性厭氧菌，廣泛存在于自然界中，它也能在冰箱冷藏室內長時間生長繁殖，是一種重要的食源性病原體，人主要通過食入軟奶酪、未充分加熱的生肉及海產品、未再次加熱的熟肉制品、鮮牛奶、巴氏消毒奶、生蔬菜、冰激凌、涼拌菜沙拉等而感染，約占85%～90%的病例是由被污染的食品引起的[1]。

全世界報告的李斯特菌病的年發(fā)病率是每100萬人中1～10例[2]，它在健康受試者中引起輕度胃腸炎，但對老年人、孕婦、新生兒及免疫功能低下的宿主可造成威脅生命的侵襲性感染。有報道，19例妊娠期感染李斯特菌的孕婦中，流產、胎死宮內、娩出后即死亡等不良妊娠結局17例[3]，但孕產婦死亡很少,一項研究報告中指出，感染李斯特菌病孕婦在產后100%恢復了健康，其中包括10例未接受抗菌藥物治療的婦女[4]。

2.2 單核細胞增生李斯特菌感染對妊娠期婦女的影響

妊娠期婦女在懷孕期間免疫力下降，當食用受污染的食物時，更容易患李斯特菌病，與未懷孕的女性相比，其罹患李斯特菌病的風險增加了16～18倍[5]。孕婦感染LM后通過胎盤感染胎兒或新生兒，引起流產、早產、絨毛膜羊膜炎、胎死宮內、新生兒敗血癥、感染、腦膜炎、甚至死亡,棲居于陰道、子宮頸的該菌也可引起感染，感染最初表現(xiàn)為流感樣癥狀，如發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、腰酸、全身乏力和先兆早產癥狀，其中發(fā)熱是最常見的體征，出現(xiàn)在該人群的70%以上，且炎性標志物水平(如白細胞和CRP)均明顯升高[2]。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，在16例產婦李斯特菌病患者中，所有患者在2周內出現(xiàn)急性癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)燒(93.8%)，白細胞增多(78.6%)，絨毛膜羊膜炎(77.8%)，胃腸道癥狀(37.5%)和胎動減少(31.3%)的報道。妊娠相關李斯特菌病胃腸道炎癥狀相對罕見，可能是由于與非懷孕人群相比，懷孕人群的潛伏期明顯更長(分別為5～6周和2～3周)。因此，有關食物史的詢問應考慮這一時間范圍。Filipello等[7]在2005年至2014年期間描述了610例李斯特菌病病例，其中40例(6.6%)與妊娠有關。北京協(xié)和醫(yī)院于2007年3月至2014年12月監(jiān)測到16例合并LM感染的孕產婦，其中1例(6.25%)治療好轉后繼續(xù)妊娠至足月，8例(50%)發(fā)生胎死宮內，7例(43.75%)發(fā)生新生兒敗血癥[6]。對高危人群，特別是孕期營養(yǎng)安全意識、以及對李斯特菌病的認識至關重要。本篇文章中病例1和2均有食用冰箱未加熱食物病史，均伴有產前發(fā)熱，血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)均提示LM感染，經積極抗炎對癥處理后體溫降至正常，復測血培養(yǎng)均為陰性。病例1母兒結局良好，均正常出院，病例2胎死宮內，產婦經積極抗炎對癥治療后恢復良好，也如期出院。

2.3 單核細胞增生李斯特菌感染對胎兒及新生兒的影響

李斯特菌病是一種罕見的疾病，具有致命的胎兒和新生兒后遺癥，病死率為20%～30%[2]。妊娠早、中期感染可導致流產、死胎，妊娠晚期則導致胎兒及新生兒發(fā)生感染，出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少、胎死宮內、胎糞污染、新生兒出血性皰疹、腦膜炎、窒息、敗血癥甚至死亡[8]。胎兒在宮內受細菌感染的途徑有3種：上行性羊水感染、上行性胎盤-胎兒感染和血行性胎盤-胎兒感染，LM造成胎兒感染的主要途徑可能是血行性胎盤-胎兒感染[9]。新生兒李斯特菌病，活產兒的致死率達到3%～5%，30%圍產兒預后不良，其中早產兒發(fā)病率和嚴重程度均高于足月兒，胎齡越小、體質量越低以及臨床表現(xiàn)越重，預后越差。在一項針對222例孕婦李斯特菌病的研究中發(fā)現(xiàn)，約20%發(fā)生死胎或自然流產[10]。同樣，在對107例患有李斯特菌病的孕婦進行的另一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，死胎或流產26例(24%)，早產48例(45%)，足月分娩時出現(xiàn)異常22例(20%)，遲發(fā)性新生兒李斯特菌病6例(6%)，分娩正常兒5例(5%)[11]。有報道的新生兒早發(fā)性李斯特菌病病例中最常見的臨床表現(xiàn)為肺炎、呼吸窘迫(61%)和發(fā)燒(48%)，其他表現(xiàn)出的癥狀包括神經系統(tǒng)癥狀(24%)，皮疹(20%)[12]。有一項研究確實表明存在特征性皮疹(嚴重感染病例中，斑丘疹或丘疹狀皮疹伴不規(guī)則的玫瑰色或膿皰疹，或在紅斑基底上直徑升高1～2 mm的淺色斑塊)，可能有助于早期診斷[13]。如孕婦食用了受污染的食物，可通過胎盤感染胎兒，早期感染可導致流產、死胎及早產，晚期感染可出現(xiàn)胎心率減慢、胎動減少、糞染及新生兒窒息等。也有1例病例報告確定了李斯特菌病胎兒伴有輕度腹水以及腸管擴張和增強回聲，當結合臨床表現(xiàn)考慮時，這些用于腸炎癥的超聲檢查標記物可能是急性胎兒感染的早期指標。因此，妊娠期早期識別、早期正確治療是降低新生兒李斯特菌病的重要環(huán)節(jié)。

2.4 妊娠相關李斯特菌病的診斷和處理

妊娠期女性出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、腹痛等符合李斯特菌病的臨床表現(xiàn)并且至少滿足下述情況之一即可診斷為李斯特菌?。孩?從無菌部位采集的臨床標本中培養(yǎng)分離出LM，如血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、羊水穿刺培養(yǎng)；② 從妊娠相關產物如宮腔拭子、胎盤拭子采集標本中培養(yǎng)出LM，同時胎盤病理改變符合急性絨毛膜羊膜炎；③ 新生兒出生后即出現(xiàn)急性李斯特菌敗血癥[14]。上述病例中，除了產婦的臨床表現(xiàn)外，血培養(yǎng)及分泌物培養(yǎng)均符合李斯特菌病的診斷。但是孕婦中李斯特菌病的診斷特別困難，因為多達30%的感染母親沒有癥狀，并且通常表現(xiàn)為輕度的發(fā)熱性疾病，流感樣癥狀或肌肉痛，偶發(fā)于非特異性胃腸道癥狀。診斷母胎李斯特菌病的標準是胎盤培養(yǎng)。當妊娠期婦女發(fā)熱時，無論伴有何種癥狀，都需要進行血培養(yǎng)并同時使用靜脈內抗生素治療，且及早的宮內治療對新生兒預后有很大影響，可以改善新生兒的分娩結局[13]。LM細胞膜上存在至少5種青霉素結合蛋白，可與阿莫西林結合而不能與頭孢類抗菌藥物結合，因此對頭孢類抗菌藥物天然耐藥[15]。北京婦產醫(yī)院于2006～2009年LM感染菌株藥敏試驗顯示青霉素、氨芐西林、亞胺培南、萬古霉素、紅霉素、復方新諾明、環(huán)丙沙星、慶大霉素均100%敏感[16]。妊娠期李斯特菌病患者，治療首選氨芐西林、青霉素、阿莫西林治療，建議為每天3～12 g氨芐青霉素，持續(xù)7～28天，或直到分娩為止；氨芐西林為每天6 g，在急性情況下，一些專家建議在發(fā)熱時使用12 g/d的氨芐西林，然后每天3次，每次1 g阿莫西林14～21天。如青霉素過敏可使用甲氧芐啶/磺胺甲惡唑(每天200～300 mg)，青霉素、磺胺均過敏可選用美羅培南。美國婦產科醫(yī)師學會和疾病控制與預防中心建議采用大劑量治療(至少發(fā)熱的患者)，靜脈注射氨芐青霉素至少14天(如果患者對青霉素過敏，則給予甲氧芐啶與磺胺甲惡唑治療)[5]。與良性母體病相反，與妊娠相關的李斯特菌病對胎兒的影響可能很大。因此，對于懷孕發(fā)熱的女性，應考慮對母體李斯特菌病進行評估，并及早開始治療[17]。

3 總結

在臨床工作中，產科醫(yī)生及營養(yǎng)門診應加強妊娠期婦女飲食安全的教育，在實際工作中，我們可以將LM感染高風險食物及預防方法加入到孕期營養(yǎng)知識講課當中，告知應盡量避免吃生魚肉、海產品、冷藏蔬菜、乳酪制品；熟食在室溫下不得存放2 h以上；所有熟食和易腐爛的食物應及時冷藏(最好在5℃以下)；冰箱存放的食品在食用前應充分加熱，溫度必須達到70℃，持續(xù)5 min以上等。平時還要注意個人衛(wèi)生，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，多飲水，避免疲勞，提高自身免疫力。對于孕期有不潔飲食史，且出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、腹痛、腹瀉等癥狀，應及時就醫(yī)，警惕LM感染可能，做到早診斷、早治療，改善母兒預后，降低圍產兒死亡率。