李臘梅， 朱 琦， 陳 林， 楊新樂， 許 芳， 蔡艷俊， 牛俊奇， 李婉玉

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長(zhǎng)春 130021

急性甲型肝炎是急性感染HAV后導(dǎo)致的以乏力、黃疸、腹部不適、食欲減退、肝功能異常為特征的肝損傷，而免疫介導(dǎo)的肝外表現(xiàn)和血液學(xué)并發(fā)癥在急性甲型肝炎中相對(duì)少見，主要見于成人急、慢性乙型肝炎和丙型肝炎[1]。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于急性甲型肝炎同時(shí)并發(fā)血小板減少和溶血性貧血非常罕見。本科室近期收治了1例中年男性感染HAV后導(dǎo)致重度血小板減少和溶血性貧血的病例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男性，42歲，因“發(fā)熱4 d，腰痛3 d，發(fā)現(xiàn)肝功能異常2 d”于2020年7月17來本院就診?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.4 ℃，畏寒，無寒戰(zhàn)，予以布洛芬混懸液退熱治療1 d后體溫降至正常，未再出現(xiàn)發(fā)熱，3 d前出現(xiàn)腰痛，尿色加深，呈醬油色，遂就診于本院急診，肝功能提示異常，病程中乏力、食欲下降，余無明顯伴隨癥狀，尿量正常，體質(zhì)量無明顯變化。

既往否認(rèn)慢性病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史及接觸史，否認(rèn)肝損傷藥物服用史，無肝病家族史，無飲酒史，發(fā)病前15 d食用過海鮮。查體：輕度貧血貌，皮膚鞏膜黃染，腎區(qū)無叩擊痛，余查體未見明顯異常。

血常規(guī)：白細(xì)胞 16.37×109/L，中性粒細(xì)胞11.67×109/L，紅細(xì)胞 3.54×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板33×109/L；肝功能：AST 691.5 U/L，ALT 519.2 U/L，GGT 115.4 U/L，TBil 108 μmol/L，DBil 11.8 μmol/L，IBil 96.2 μmol/L；抗-HAV-IgM抗體 9.321 s/co 陽性；其他肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、CMV、EBV、出血熱血清學(xué)指標(biāo)均為陰性；ANA、抗線粒體M2抗體、銅藍(lán)蛋白均正常。尿液常規(guī)檢查：尿膽原(3+)，尿膽紅素陰性，尿潛血(3+)，尿蛋白(2+)，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)314.3/μl，尿紅細(xì)胞56.6/HPF，尿白細(xì)胞及計(jì)數(shù)正常；肌酐62.5 μmol/L，腎小球?yàn)V過率147.6 ml/min；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比5.56%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值 0.1635×1012/L；血漿游離血紅蛋白 60.0 mg/L；觸珠蛋白：0.07 g/L 陽性；抗血小板抗體陰性。全腹CT平掃：(1)脂肪肝；(2)右腎囊腫。初步診斷為：病毒性肝炎、甲型、急性黃疸型，貧血。予以乙酰半胱氨酸、二氯醋酸二異丙氨、丁二磺腺苷蛋氨酸腸溶片、熊去氧膽酸片、雙環(huán)醇片改善肝功能及對(duì)癥治療4 d后，患者轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平明顯下降，血小板水平及尿常規(guī)恢復(fù)正常，但紅細(xì)胞及血紅蛋白的水平有所降低，于入院第7天血紅蛋白降至最低值，為92 g/L，血液科會(huì)診考慮不除外溶血性貧血，建議完善貧血相關(guān)檢查及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。查紅細(xì)胞滲透試驗(yàn)陰性；尿含鐵血黃素陰性；直接抗人球蛋白試驗(yàn)(C3d) 陽性；血培養(yǎng)及骨髓培養(yǎng)均示陰性；骨髓涂片結(jié)果(圖1)示：增生性貧血；嗜多染紅細(xì)胞及球形紅細(xì)胞易見，其中球形紅細(xì)胞占19.5%；骨髓活檢示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅比例降低。診斷為溶血性貧血。給予改善肝功能治療8 d，出院時(shí)患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血小板基本恢復(fù)正常，血紅蛋白升至99 g/L，出院后隨訪2周，復(fù)查肝功能、血常規(guī)均恢復(fù)正常(表1，圖2)。

注：骨髓增生活躍，有核細(xì)胞增生活躍,紅系增生活躍，以中晚幼紅細(xì)胞為主(綠色剪頭示中幼紅細(xì)胞，藍(lán)色剪頭示晚幼紅細(xì)胞，橙色剪頭示嗜多染紅細(xì)胞)。圖1 骨髓涂片檢查結(jié)果(瑞特-吉姆薩染色方法，×100)

表1 患者入院前、治療期間及出院后隨訪2周的血常規(guī)及肝功能變化情況

圖2 患者血常規(guī)及肝功能變化趨勢(shì)圖

2 討論

急性甲型肝炎是HAV引起的主要通過糞-口途徑傳播的傳染病[2]，食用可疑海產(chǎn)品患甲型肝炎的危險(xiǎn)性為不食者的3.44倍[3]，病程常呈自限性，臨床主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、肝功能異常及黃疸[4]，很少會(huì)出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞增多性血管炎、腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎、中毒性表皮壞死松解癥、心肌炎、腎衰竭、視神經(jīng)炎，橫貫性脊髓炎或多發(fā)性神經(jīng)炎[5]。

本患者急性起病，發(fā)病前15 d食用過海鮮，考慮當(dāng)時(shí)感染HAV的可能性大，潛伏期內(nèi)發(fā)病以發(fā)熱、黃疸、肝功能異常為主要表現(xiàn)，檢查提示甲肝抗體IgM陽性，故急性甲型肝炎診斷明確。本例患者在病初及肝功能改變最明顯的時(shí)候出現(xiàn)重度血小板減少，血小板最低33×109/L，無出血傾向。經(jīng)治療后,血小板隨肝功能好轉(zhuǎn)亦恢復(fù)至正常。該患骨髓涂片示骨髓增生活躍，未見異常細(xì)胞，可以排除再生障礙性貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等疾病導(dǎo)致的血小板減少，故血小板減少原因考慮與HAV感染有關(guān)。Kumar等[6]的一項(xiàng)前瞻性研究表明兒童感染HAV后并發(fā)血小板減少的發(fā)生率為5.1%；血小板最低為2×109/L[7]。而甲型肝炎合并血小板減少的具體機(jī)制尚不清楚，Shenoy等[1]認(rèn)為急性甲型肝炎合并血小板減少癥可能與免疫介導(dǎo)的外周血小板破壞、骨髓抑制、病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征等機(jī)制有關(guān)，結(jié)合本例患者骨髓象提示無骨髓抑制，且未見噬血細(xì)胞，故可能與外周血小板破壞有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]急性甲型肝炎合并血小板減少通過人血丙種球蛋白、類固醇激素、輸血小板、維生素B4、利血生等對(duì)癥治療后，血小板恢復(fù)正常，預(yù)后較好，而該患除改善肝功能治療外，無其他特殊治療，血小板恢復(fù)正常，說明急性甲型肝炎導(dǎo)致血小板降低可能為一過性改變，且為自限性，對(duì)預(yù)后無影響。

隨病情發(fā)展，該患血小板水平逐漸恢復(fù)，但紅細(xì)胞及血紅蛋白進(jìn)行性下降，于入院第7天血紅蛋白水平降至最低值，為92 g/L，患者病初有無法解釋的腰痛，尿呈醬油色，膽紅素以IBil升高為主，尿膽紅素陰性，尿膽原(3+)，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值升高，C3d陽性，骨髓呈溶血性貧血改變，符合溶血性貧血診斷，血漿游離血紅蛋白升高，觸珠蛋白(血清結(jié)合珠蛋白)降低，尿含鐵血黃素陰性，血管內(nèi)溶血早期尿含鐵血黃素呈陰性，故患者的貧血檢查結(jié)果符合血管內(nèi)溶血的改變?；颊呷朐呵? d間斷出現(xiàn)發(fā)熱，白細(xì)胞最高達(dá)16.37×109/L，口服布洛芬混懸液1 d后，體溫降至正常，查閱相關(guān)資料，未發(fā)現(xiàn)布洛芬混懸液引起溶血性貧血的相關(guān)報(bào)道，入院后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞為11.67×109/L，急性甲型肝炎一般不引起白細(xì)胞升高，考慮不除外合并其他非嗜肝病毒感染的可能，查CMV、EBV、出血熱血清學(xué)指標(biāo)均為陰性，血培養(yǎng)及骨髓培養(yǎng)亦示陰性，患者無尿路刺激癥，尿量正常，查體腎區(qū)無叩擊痛，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，尿白細(xì)胞及計(jì)數(shù)正常，肌酐、腎小球?yàn)V過率均正常，泌尿系CT未見異常，入院3 d后復(fù)查尿常規(guī)恢復(fù)正常，綜上，排除退熱藥、其他非嗜肝病毒感染、泌尿道結(jié)石或感染引起的溶血性貧血及腎功能損害導(dǎo)致的尿蛋白，考慮為HAV并發(fā)溶血性貧血，隨肝功能恢復(fù)，血紅蛋白亦恢復(fù)正常也支持上述觀點(diǎn)。機(jī)制可能與感染(由于感染HAV，導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重受損，感染誘發(fā)溶血)[9]或遺傳有關(guān)。溶血性貧血的治療因急性甲型肝炎并發(fā)溶血性貧血的類型不同而異，可通過類固醇激素、輸注紅細(xì)胞、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除、血漿置換、血液透析等方法治療[5,10]。急性甲型肝炎合并溶血性貧血臨床起病較急，病程長(zhǎng)，預(yù)后較差，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，本例患者少見之處為未經(jīng)特殊治療亦自行恢復(fù)。

急性甲型肝炎同時(shí)合并血小板減少和溶血性貧血的肝外表現(xiàn)極為罕見，文獻(xiàn)中報(bào)道的僅有2例[8,11]?；仡櫺苑治鲈摶颊叩募膊√攸c(diǎn)，臨床醫(yī)生因肝損傷、血小板低、貧血、尿蛋白陽性等不典型臨床表現(xiàn)，曾懷疑腎綜合征出血熱以及血液系統(tǒng)疾病，后詢問近期有海鮮食用史以及完善甲肝抗體后診斷為急性甲型肝炎，急性甲型肝炎可同時(shí)出現(xiàn)血小板降低和溶血性貧血，且兩者的出現(xiàn)可以不平行，不給予特殊治療，對(duì)預(yù)后無影響。臨床醫(yī)生應(yīng)提高分析和辨別能力，提升臨床思維能力，加強(qiáng)對(duì)甲型肝炎多樣性的認(rèn)識(shí)，病毒性肝炎并發(fā)溶血性貧血時(shí)，由于急性溶血的臨床表現(xiàn)常被肝炎的臨床表現(xiàn)所掩蓋，尤其是病情重、發(fā)展快者極易被漏診或誤診為重型肝炎[12]，為此，臨床醫(yī)師對(duì)該病必須有所警惕, 以便早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李臘梅負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢，文章思路形成及撰寫；朱琦、陳林、楊新樂負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢及數(shù)據(jù)收集分析；許芳、蔡艷俊、李婉玉負(fù)責(zé)提供文章選題；?？∑嫣峁┪恼滦薷囊庖姡焕钔裼褙?fù)責(zé)擬定寫作思路，課題設(shè)計(jì)及修改文章。