何昌霞，丁德權(quán)，曹齊生，陳 磊，杜成榮，黃志榮

(馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤介入科，安徽省馬鞍山市 243000)

胃癌(gastric carcinoma,GC)在中國(guó)的惡性腫瘤中發(fā)病率居第2位，死亡率居第3位?；颊呓?jīng)常在臨床診斷時(shí)已達(dá)局部晚期或全身多處轉(zhuǎn)移，無(wú)手術(shù)指征，通常采用以化療為主的綜合治療[1-2]。盡管已有多種化療藥物用于晚期GC一線(xiàn)或二線(xiàn)治療，但是在二線(xiàn)治療失敗后缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。近年來(lái)，GC的靶向治療中抗血管生成藥物是一個(gè)研究熱點(diǎn)。血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,持續(xù)的血管生成和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關(guān),抗血管生成是腫瘤治療的有效途徑和重要方法[4]。阿帕替尼是新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)，相較于安慰劑，阿帕替尼可延長(zhǎng)全身化療失敗的晚期GC或胃食管交界癌(adenocarcinoma of the gastroesophageal junction,AGEJ)患者中位生存期(median overall survival,mOS)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression free survival,mPFS)，且不良反應(yīng)可控[6]。阿帕替尼目前已經(jīng)用于臨床治療晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌。然而，抗血管生成藥物聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效仍不清楚，兩者是否具有協(xié)同抗腫瘤作用需進(jìn)一步研究。本研究旨在晚期GC或AGEJ患者中比較阿帕替尼聯(lián)合化療與單獨(dú)化療作為二線(xiàn)及以上治療方案的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月—2018年1月在本院腫瘤介入科治療的晚期GC或AGEJ患者129例。按照治療方法不同分別納入單獨(dú)化療組(77例，接受單獨(dú)化療)和聯(lián)合化療組(52例，接受阿帕替尼聯(lián)合化療)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分0～1分；③經(jīng)胃鏡檢查及病理學(xué)確診的晚期GC或AGEJ(局部晚期、復(fù)發(fā)胃或胃食管結(jié)合部腺癌且患者無(wú)手術(shù)完全切除適應(yīng)證；或存在轉(zhuǎn)移性病灶)；④既往至少一線(xiàn)化療失??；⑤有至少1個(gè)可用影像學(xué)CT或MRI測(cè)量的靶病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法降至正常范圍者(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)；②具有出血傾向的患者，凝血功能異常的患者，或服用止血?jiǎng)?、抗凝劑的患者；③存在心、腦、肝、腎等重要器官功能障礙，或血液學(xué)檢查不符合化療基本要求；④具有影響口服藥物的多種因素，例如無(wú)法吞咽、惡心、嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等；⑤具有明確的胃腸道出血傾向的患者，例如有局部活動(dòng)性潰瘍病灶，且大便潛血(++)；2個(gè)月內(nèi)有黑便、嘔血病史者；⑥存在其他化療相關(guān)禁忌證。

1.2 治療方案

聯(lián)合化療組患者在化療基礎(chǔ)上同時(shí)接受口服阿帕替尼治療(商品名艾坦，購(gòu)自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，劑量為500 mg/天，每日1次，口服，28天為1個(gè)治療周期。當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)時(shí)，可減阿帕替尼劑量為250 mg/天。兩組患者均接受以紫杉類(lèi)或伊立替康類(lèi)或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的單藥或者聯(lián)合化療方案[7]。所有方案持續(xù)21～28天為1個(gè)周期，均完成2～6個(gè)周期治療。穩(wěn)定和有效的患者繼續(xù)行原化療方案(不允許劑量增加)，直至進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。出現(xiàn)3、4級(jí)毒性的患者減少化療藥物的劑量25%～50%，或停止化療，并給予支持治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)，以CR+PR為客觀緩解；以CR+PR+SD為疾病控制。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線(xiàn)水平減少至少30%。疾病進(jìn)展(PD)：以整個(gè)研究期間所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑增加至少20%(如果基線(xiàn)測(cè)量值最小就以基線(xiàn)值為參照)，同時(shí)直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間，以直徑之和的最小值作為參考。每?jī)蓚€(gè)周期化療后進(jìn)行CT和/或MRI等相關(guān)影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效直至疾病進(jìn)展。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指患者阿帕替尼聯(lián)合化療或單獨(dú)化療作為二線(xiàn)及以上治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。所有不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0)版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行[7]。

1.4 隨訪

治療期間的前12個(gè)月內(nèi)，每2個(gè)周期進(jìn)行1次腫瘤影像學(xué)評(píng)估；之后每3個(gè)周期進(jìn)行1次腫瘤影像學(xué)評(píng)估?；颊咴谕Ｖ怪委煏r(shí)也應(yīng)完成安全性檢查和影像學(xué)評(píng)估。安全性隨訪期從末次治療后開(kāi)始，每30天隨訪1次，直至末次給藥后90天。生存隨訪期至患者死亡、失訪。在此期間，每1個(gè)月通過(guò)電話(huà)隨訪等有效方式進(jìn)行1次訪視，收集患者生存信息。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理特征

兩組患者基線(xiàn)資料包括性別、年齡、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、化療方案、病理分級(jí)、原發(fā)病灶部位、既往是否行胃切除術(shù)、轉(zhuǎn)移情況、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、既往化療和是否接受放療，差異均無(wú)顯著性，具有可比性(P>0.05;表1)。

表1 聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組患者病理特征比較 單位：例(%)

2.2 短期療效和生存分析

聯(lián)合化療組中客觀緩解率為15.39%，單獨(dú)化療組中客觀緩解率為14.29%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合化療組患者疾病控制率高于單獨(dú)化療組(55.77%比36.36%，P<0.05；表1)。Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于單獨(dú)化療組患者(P<0.05;圖1A)，且轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)≤2個(gè)患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)>2個(gè)(P<0.05；圖1B)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)評(píng)估晚期GC或AGEJ患者PFS

2.3 晚期GC或AGEJ PFS影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)校正其他混雜因素，轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)>2個(gè)(P<0.05)和治療方法(P<0.05)均是晚期GC或AGEJ患者PFS的獨(dú)立影響因素(表2)。

表2 影響晚期GC或AGEJ患者PFS的多因素Cox回歸分析

2.4 安全性分析

129例患者均至少接受了2個(gè)治療周期，患者平均完成了(4.5±2.3)個(gè)治療周期，患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、蛋白尿、高血壓、手足綜合征、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、出血、感覺(jué)神經(jīng)病變、腹部疼痛、嘔吐或食欲降低、低蛋白血癥和腹瀉。與單獨(dú)化療組比較，聯(lián)合化療組患者發(fā)生手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、高血壓等的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有的上述毒性反應(yīng)在經(jīng)藥物減量、停藥及對(duì)癥治療后均在患者可耐受范圍內(nèi)，沒(méi)有患者出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)(表3)。

表3 聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組不良反應(yīng)的比較 單位：例(%)

3 討 論

GC或AGEJ復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，在東亞地區(qū)的發(fā)病率和死亡率一直居高不下[9]。與單純支持療法比較，晚期GC姑息性化療的療效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。晚期GC的二線(xiàn)治療具有一定程度的生存獲益，標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未確立。中國(guó)近年來(lái)使用紫杉類(lèi)、奧沙利鉑以及伊立替康為主方案解救一線(xiàn)治療失敗的晚期GC，但由于化療藥物的毒副作用和腫瘤細(xì)胞的耐藥性等因素，化療的結(jié)果仍不盡如意[10]。血管生成在實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著不可或缺的角色，因此，靶向腫瘤血管生成可作為研究及治療的熱點(diǎn)，一些小分子靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期GC顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為晚期GC一線(xiàn)治療失敗的患者帶來(lái)希望，其中VEGFR-2被認(rèn)為是其家族中與血管生成關(guān)系比較密切的受體[11]。REGARD及RAINBOW臨床試驗(yàn)均顯示雷莫蘆單抗作為二線(xiàn)藥物可改善GC患者生存結(jié)局[12]。與雷莫蘆單抗比較，阿帕替尼口服給藥更方便，患者依從性更好。阿帕替尼作用靶點(diǎn)主要為VEGFR-2，抑制VEGF與之結(jié)合及自體磷酸化，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度，有效抑制腫瘤血管生長(zhǎng)[4]。

阿帕替尼用于三線(xiàn)治療晚期GC的大型臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，已在臨床上用于治療三線(xiàn)及三線(xiàn)以上的晚期GC或AGEJ患者。Guo等[13]將阿帕替尼用于二線(xiàn)方案對(duì)晚期GC進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼治療二線(xiàn)及二線(xiàn)以上治療失敗的晚期GC仍有較好的疾病控制及生存獲益，不良反應(yīng)可控制。本文研究結(jié)果表明，與單純化療組比較，聯(lián)合化療組晚期GC或AGEJ既往至少一線(xiàn)化療失敗患者PFS呈現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì)，且患者耐受性好，阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)可控。與既往阿帕替尼聯(lián)合多西他賽作為二線(xiàn)化療治療進(jìn)展性GC的臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致[14]。

作為特異性靶向VEGFR2靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，阿帕替尼目前在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等領(lǐng)域均取得了不錯(cuò)的治療效果[5]。在安全性方面，2期和3期阿帕替尼臨床研究中，不良反應(yīng)的類(lèi)型和發(fā)生率基本一致，亦與已上市的其他同類(lèi)藥物相類(lèi)似。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降、高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉等，未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、劑量下調(diào)及對(duì)癥處理實(shí)現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn)[15]。目前對(duì)阿帕替尼生物標(biāo)志物的研究還比較少，主要集中在阿帕替尼治療引起的不良反應(yīng)及對(duì)療效的預(yù)測(cè)方面，比如服用阿帕替尼早期出現(xiàn)高血壓、磷酸化VEGFR-2高表達(dá)、蛋白尿和手足綜合征等表現(xiàn)對(duì)抗血管生成治療效果可能有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。本研究結(jié)果顯示阿帕替尼和化療聯(lián)合治療以及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)<2個(gè)是進(jìn)展性GC預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與既往阿帕替尼單藥治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[17]。

綜上所述，本文研究結(jié)果表明，與單獨(dú)化療比較，阿帕替尼聯(lián)合化療方案可以顯著提高晚期GC或AGEJ既往至少一線(xiàn)化療失敗患者的疾病控制率，延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，耐受性好，帶來(lái)臨床獲益，值得推廣應(yīng)用。阿帕替尼聯(lián)合哪種化療方案會(huì)有更好的臨床療效和安全性，以及是否可以把阿帕替尼提前用于一線(xiàn)治療可能會(huì)帶來(lái)更大的臨床獲益等問(wèn)題，仍然需要臨床長(zhǎng)期隨訪的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。