鄭振華，呂元博，翁裕杰，黃詠寧，張皓然，王笑良△

(1.廈門長庚醫(yī)院放射治療科，福建 廈門 361026；2.廈門長庚醫(yī)院消化科，福建 廈門 361026)

肝細(xì)胞性肝癌是常見消化道惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤發(fā)病率中排名第6，全球惡性腫瘤致死率中排名第4[1]。全球肝癌的長期生存率偏低，為4.7%～32.8%[2]；手術(shù)為早期肝癌首選治療方式，但因肝癌起病隱匿，70%～80%的患者確診時(shí)已經(jīng)為中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NNCCN)指南指出，對于不可手術(shù)切除或無法耐受手術(shù)的肝癌患者，可將射頻消融(RFA)/肝癌動脈灌注化療栓塞治療(TACE)作為首選治療，推薦放療作為治療手段之一。本研究分析廈門長庚醫(yī)院利用部分弧形調(diào)強(qiáng)伴局部同期推量(SIB)技術(shù)的安全性及其療效影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廈門長庚醫(yī)院2011-2020年利用部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB技術(shù)治療的肝癌患者共44例，共50個病灶(部分患者多次治療)。所有患者均明確診斷為肝細(xì)胞性肝癌：病理活檢明確，或治療前甲胎蛋白(AFP)升高超過400 U/L以上和(或)至少2項(xiàng)影像學(xué)檢查支持肝癌的臨床診斷。納入患者中，男39例，女5例；年齡31～86歲，平均年齡54.5歲；治療前美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分；8例為1分，35例為2分，1例為3分；治療前巴塞羅那分期(BCLC)；8例為B期，29例為C期，7例為D期；治療前Child-Pugh評分；15例為A級，28例為B級，1例為C級；治療前出現(xiàn)門靜脈侵犯21例，無門靜脈侵犯23例；治療病灶體積為2.1～4 714.9 cm3。放射治療前后1個月內(nèi)接受其他治療手段；18例為TACE(同一部位)，7例為肝動脈灌注化療(HAIC)，1例為全身化療，8例為靶向藥物治療(索拉菲尼)。見表1。

表1 患者一般資料

1.2方法

1.2.1放療方法 所有患者均采用VARIAN CLINAC IX型號直線加速器，射線采用6 MVe射線；均采用部分弧形旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)方式進(jìn)行治療。其中，部分弧形調(diào)強(qiáng)放射治療是弧形調(diào)強(qiáng)/容積調(diào)強(qiáng)技術(shù)的一種應(yīng)用，進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，根據(jù)腫瘤大小、位置情況調(diào)整加速器球管出數(shù)的起始角度及終止角度，盡量使放療劑量局限于腫瘤區(qū)域，正常肝區(qū)域無劑量或較少劑量，進(jìn)而降低常規(guī)弧形調(diào)強(qiáng)所致的正常肝低劑量區(qū)。所有治療患者均行增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)掃描定位，初次治療采用錐型束CT(CBCT)對位，后續(xù)每天行OBI對位；靶區(qū)勾畫由1～2名主治醫(yī)師勾畫，并由1～2名主任醫(yī)師審核。靶區(qū)勾畫原則為：腫瘤靶區(qū)(GTV)為影像可見腫瘤，包括肝癌病灶和(或)門靜脈癌栓，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為GTV外擴(kuò)5 mm，無臨床靶區(qū)(CTV)。行SIB并定義推量總劑量為GTV-SIB，推量原則為通過GTV外徑內(nèi)縮大于或等于5 mm距離，且預(yù)估正常肝受量和其他鄰近危及器官在可耐受情況下確定SIB治療靶區(qū)，再通過模擬計(jì)劃評估正常肝受量后確定推量區(qū)域。所有患者可測量治療病灶最大徑線為1.3～18.6 cm，平均6.8 cm；治療病灶體積為9.4～3 075.9 cm3。分割劑量為2.0～8.0 Gy，分割次數(shù)為6～30 fx，GTV劑量為24～64 Gy；推量單次分割劑量為2.75～12.00 Gy，推量分割次數(shù)與處方分割次數(shù)一致(同步SIB)，GTV-SIB為35～72 Gy。正常肝組織限量條件為：至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy。根據(jù)L-Q模式公式，生物等效劑量(BED)=推量區(qū)域總劑量×[1+分割劑量/(肝癌細(xì)胞α/β)]，其中肝癌細(xì)胞α/β取值11.2 Gy。見表2。

表2 放療基本資料

1.2.2療效評價(jià) 根據(jù)實(shí)體腫瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)評價(jià)治療病灶：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失并維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤瘤體縮小達(dá)30%并維持4周；進(jìn)展(PD)：增加20%或病灶增加前非CR、PR、穩(wěn)定(SD)；SD：非PR/PD[3]。腫瘤縮小或無增大則評定為無PD，增大則評估為PD。

1.2.3放射不良反應(yīng)評估 根據(jù)皮膚/黏膜急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)(RTOG/EORTC)評價(jià)放療毒性反應(yīng)。放療前后行CT或磁共振成像(MRI)評估病灶狀態(tài)及大?。恢委熐?，治療中，治療后1、2、4、8、12周檢測肝功能、膽紅素、AFP等指標(biāo)；根據(jù)急性放射性肝損傷(RILD)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估是否出現(xiàn)RILD。

2 結(jié) 果

2.1治療狀況 44例病例全部完成治療；隨訪時(shí)間為1～33個月，平均隨訪時(shí)間13.24個月，中位隨訪時(shí)間12個月。

2.2放療不良反應(yīng)評估 放療后部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等不適；有部分患者放療前已經(jīng)出現(xiàn)肝功能異常，但治療后未出現(xiàn)新增腹腔積液或肝功能指標(biāo)升高超過治療前2倍的患者；未出現(xiàn)放療后因放療不良反應(yīng)而二次住院的患者。見表3。

表3 放療不良反應(yīng)情況(n)

2.3總體局部控制率 總共評價(jià)治療病灶50個，放療開始時(shí)間至影像學(xué)提示治療病灶PD，隨訪終點(diǎn)設(shè)置為死亡或者腫瘤PD時(shí)間?？傮w局部控制率：6個月為82.8%，1年為74.9%，2年為66.6%，3年為55.5%。見圖1。

圖1 總體局部控制率

2.4總體生存率 所有治療病例均完成治療。隨訪時(shí)間為1～38個月，平均隨訪時(shí)間10.54個月，中位隨訪時(shí)間6個月。至隨訪終點(diǎn)，生存19例，死亡20例，失聯(lián)5例(失聯(lián)視作死亡)?？傮w生存率：6個月為67.1%，1年為43.6%，2年為30.0%。見圖2。

圖2 總生存率

2.5不同BED臨床資料比較 將靶區(qū)內(nèi)高劑量區(qū)BED作為連續(xù)變量，評估其對預(yù)后的影響，根據(jù)中位BED將患者分為2組，分離患者基本信息及接受其他治療情況，2組患者的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。根據(jù)生物等效劑量的中位數(shù)BED(72.7 Gy)進(jìn)行分組，較高劑量組為BED≥72.7 Gy，較低劑量組為BED<72.7 Gy，較高劑量組局部控制率優(yōu)于較低劑量組[2年局部控制率：88.4%vs.47.1%，置信區(qū)間(CI)為20.663～31.607，P=0.02]；總體生存率優(yōu)于較低劑量組(1年總體生存率：74.4%vs.39.1%,2年總體生存率：49.6%vs.11.2%,CI為11.284～19.569，P=0.01)。

表4 不同BED臨床資料比較

3 討 論

放射治療是惡性腫瘤局部治療的一個重要手段，在肝癌治療中的主要限制因素為放療后可能導(dǎo)致的RILD。因此，放療后RILD發(fā)生率成為評估放療安全性的重要指標(biāo)。

RILD是由放射治療導(dǎo)致的一種臨床亞急性、慢性肝臟損傷，有典型與非典型2種[4-6]。典型RILD患者可出現(xiàn)非癌性腹腔積液、肝臟腫大和AKP超過正?；蛑委熐?倍，其他肝酶不成比例升高等癥狀；非典型RILD患者可表現(xiàn)為黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶至少超過正?；蛑委熐?倍,且影像學(xué)上提示腫瘤無PD。

RILD的發(fā)生與治療前患者的Child-Pugh評分、肝功能狀況及殘留正常肝組織受量、體積相關(guān)，其中放療前Child-Pugh評分是RILD的獨(dú)立影響因素，Child-Pugh B級患者相對于Child-Pugh A級患者更容易出現(xiàn)RILD[7-10]。因此，對于放療前肝功能狀況較差的患者，制定放療計(jì)劃時(shí)需要更加謹(jǐn)慎，馬虹等[11]建議，Child-Pugh A級患者肝臟平均耐受量23 Gy，V30<28%,V40<20%，而Child-Pugh B級的患者肝臟平均耐受量為6 Gy。DAWSON等[12]對203例肝適形放療并肝動脈化療的患者進(jìn)行了前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)正常肝體積及受量會影響RILD發(fā)生率，正常肝臟耐受平均劑量低于31 Gy時(shí),未發(fā)現(xiàn)RILD病例；全肝照射下,TD50=43 Gy；TD5=31 Gy。于金明等[13]研究結(jié)果顯示,常規(guī)劑量分割全肝照射劑量小于35 Gy者，未發(fā)生放射性肝炎；劑量大于或等于35 Gy者，放射性肝炎發(fā)生率急劇上升，達(dá)40%以上。我國肝癌患者因其起病隱匿，發(fā)病時(shí)往往為巨塊型肝癌，Child-Pugh分期以B期及以上多見，因此，限制患者殘余正常肝組織受量對控制RILD的發(fā)生有極其重要的意義。本研究結(jié)果表明，患者正常肝組織限量要求為：至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy。實(shí)際所有治療病例正常肝臟受量為4.5～25.9 Gy，平均受量11.9 Gy；實(shí)際受量情況低于一般文獻(xiàn)所述的危險(xiǎn)閾值，理論上在此限量要求下RILD發(fā)生率較低。

本研究收集了所有治療患者的治療前，治療中，治療后1、2、4、8、12周的肝功能指標(biāo)(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、AKP、血清總膽紅素、血清直接膽紅素)以評估RILD發(fā)生狀況；部分患者治療前已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或者黃疸等肝功能損傷表現(xiàn)，治療前AKP升高超過正常值2倍為3例，超過正常值3倍為2例，超過正常值5倍為2例，治療后未出現(xiàn)患者AKP繼續(xù)升高情況；治療8周后，2例患者較治療前降低，但仍高于正常值2倍。治療后未新增轉(zhuǎn)氨酶較治療前升高且超過治療前2倍患者，未出現(xiàn)新增黃疸患者，未出現(xiàn)新發(fā)腫瘤性腹腔積液患者。綜合臨床資料，評估未出現(xiàn)RILD。部分患者治療期間有新增惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等消化道反應(yīng)，通過常規(guī)對癥處理，可改善上述癥狀。未見明顯的放射性皮炎發(fā)生，未見Ⅲ度以上骨髓抑制出現(xiàn)。因此，在上述正常肝限量要求下，進(jìn)行部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB的肝癌放射治療是安全的，而部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB方式有利于實(shí)現(xiàn)上述正常肝限量要求。

肝癌放射治療效果與放射治療劑量明確相關(guān)，但是關(guān)于肝細(xì)胞性肝癌放療的最佳劑量和分割方式目前尚無定論。XI等[14]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論采用何種方式進(jìn)行放療，治療的總劑量與預(yù)后呈正相關(guān)。JANG等[15]發(fā)現(xiàn),利用立體定向放療(SBRT)治療肝細(xì)胞性肝癌，提高放療劑量可以使局部控制率與總體生存率升高。韓國1項(xiàng)多中心試驗(yàn)結(jié)果顯示，BED>53.1 Gy是局部控制率及預(yù)后的重要影響因素[16]，提高肝癌放療靶區(qū)內(nèi)的劑量及BED對于提高局部控制率及生存率有正向意義。但是，臨床實(shí)踐中肝癌起病隱匿，患者發(fā)現(xiàn)時(shí)往往腫塊巨大，殘存正常肝組織較少，大體積的高劑量照射容易導(dǎo)致RILD出現(xiàn)。本研究設(shè)想利用部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB，減少殘余正常肝組織受量，并采用單次劑量提高，縮減分割次數(shù)方式，以有效提高靶區(qū)推量區(qū)域內(nèi)的BED，進(jìn)而提高療效。國際上也有類似的研究結(jié)果，TAO等[17]利用靶區(qū)內(nèi)SIB方式治療肝膽管細(xì)胞癌，結(jié)果顯示接受BED>80.5 Gy(高劑量組)患者3年總體生存率為73%，而接受BED≤80.5 Gy(低劑量組)患者3年總體生存率為38%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017);高劑量組患者3年局部控制率明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)；作為連續(xù)變量的BED明顯影響局部控制率(P=0.009)和總體生存率(P=0.004)；沒有治療相關(guān)毒性。本研究以中位BED(72.7 Gy)進(jìn)行分組，并將2組患者的一般狀況及其他治療方式進(jìn)行對照，2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較高劑量組(BED≥72.7 Gy)的局部控制率及總體生存率優(yōu)于較低劑量組(BED<72.7 Gy)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示進(jìn)行SIB來提高推量靶區(qū)內(nèi)的BED，有利于提高局部控制率及總體生存率，對于制定巨塊型肝癌的放療策略有一定的積極參考意義。

綜上所述，部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB治療肝細(xì)胞性肝癌的安全條件為“至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy”；所有病例均未出現(xiàn)RILD，未出現(xiàn)Ⅲ度以上放療急性反應(yīng)；放療靶區(qū)內(nèi)BED提高，可改善局部控制率及總體生存率?；跇颖玖肯拗?，本研究無法進(jìn)一步評估推量靶區(qū)外圍較低劑量區(qū)是否容易導(dǎo)致腫瘤邊緣殘留，進(jìn)而影響到局部控制率及總體生存率。因此，作者會在后續(xù)的前瞻性研究中固定部分弧形調(diào)強(qiáng)伴SIB的分割方式及縮野范圍，并綜合其他治療手段，以進(jìn)一步評估更佳的治療策略。