于瑞娜，董 剛，張喜梅，李 燕，丁 璐

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科 鄭州 450052

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。調(diào)查[2]表明，我國新發(fā)肝癌人數(shù)和死亡人數(shù)均占全球總數(shù)的50%以上，肝癌對國民健康造成極大威脅。小肝癌是指早期肝癌或亞臨床肝癌，單個癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm或2～3個癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3 cm，此類患者通常無明顯癥狀體征，具有較好的預(yù)后，及時診斷對于早期治療、降低病死率有重要意義[3]。病理學(xué)方法是診斷小肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)，而術(shù)前診斷以無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)為主[4]。目前臨床診斷肝癌的影像學(xué)方式有CT、MRI、超聲等；CT、MRI因價格昂貴且有輻射，存在一定的局限性；超聲檢查以安全、無創(chuàng)、無輻射、分辨率高、可實施動態(tài)掃查等成為臨床首選[5]。近年來彈性成像、超聲造影、多普勒超聲技術(shù)的應(yīng)用使超聲技術(shù)更加豐富，形成了多模態(tài)超聲模式，進(jìn)一步提升了超聲的診斷能力。目前多模態(tài)超聲在惡性腫瘤中相關(guān)的研究[6]主要集中于乳腺癌、甲狀腺癌等，在小肝癌方面的研究較少，故作者進(jìn)行如下研究，分析多模態(tài)超聲檢查對小肝癌的診斷效能及其與病理分級的關(guān)系，以期為小肝癌的早期診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1臨床資料選取2017年5月至2019年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的疑似小肝癌且符合納排標(biāo)準(zhǔn)的92例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性乙肝或丙肝病史。②初診患者，影像學(xué)檢查前未接受抗腫瘤相關(guān)治療。③實施多模態(tài)超聲檢查(彩色多普勒超聲、超聲造影、超聲彈性成像)，單個占位病變直徑≤3 cm或2～3個病灶直徑之和≤3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期女性。②合并其他部位惡性腫瘤。研究在實施前已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2017-XY-002)，患者本人對研究內(nèi)容均知情同意。92例患者中男58例，女24例；年齡23～80(48.4±12.3)歲；單發(fā)病灶68例，多發(fā)病灶24例；病灶直徑0.8～3.0(2.0±0.5) cm。

1.2超聲檢查方法和多模態(tài)超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)使用日立HIVSION Preirus 彩色超聲檢查系統(tǒng)(凸陣探頭，頻率3～5 MHz；高頻線陣探頭，頻率5～10 MHz)。常規(guī)二維超聲掃查肝臟形態(tài)，觀察病變數(shù)量、形狀、大小、位置、邊界、內(nèi)部回聲等。采用多普勒超聲模式觀察病灶血流信號并進(jìn)行血流分級。啟動超聲彈性成像模式觀察病灶周圍肝組織的硬度，感興趣區(qū)域調(diào)節(jié)至病變大小的2～3倍，切面選擇避開肝內(nèi)大血管和肝管，并進(jìn)行彈性成像評分。超聲造影：以5 mL生理鹽水稀釋超聲造影劑(意大利BRACCO公司)原液后抽取2.4 mL經(jīng)上肘靜脈團(tuán)注法注射，連續(xù)觀察病灶5 min，強(qiáng)化過程分為動脈期(0～40 s)、門脈期(41～120 s)和實質(zhì)期(120 s后)，造影完成后回放觀察占位病變增強(qiáng)模式。

病灶血流分級標(biāo)準(zhǔn)[7]：0級為無血流信號；1級為1～2個點狀或絮狀血流信號；2級為3～4個點狀血流信號或1個長度超過病灶半徑的條狀信號；3級為≥5個點狀或≥2個長條血流信號。0～1級為良性；2～3級為惡性。

超聲造影[8]：依據(jù)病灶動脈期強(qiáng)化特征分為非特征性強(qiáng)化、不強(qiáng)化和強(qiáng)化，根據(jù)延遲期及門靜脈期的廓清特征分為非特征性廓清、不廓清和廓清，根據(jù)廓清與強(qiáng)化特征進(jìn)行肝癌診斷：陽性、陰性及不確定診斷，未觀察到的病灶作為不強(qiáng)化、不廓清及陰性診斷。

彈性成像評分標(biāo)準(zhǔn)[9]：1分為病灶與周圍組織區(qū)域為均勻的綠色；2分為病灶區(qū)以綠色為主；3分為病灶區(qū)為藍(lán)綠相間或以藍(lán)色為主；4分為病灶全部為藍(lán)色；5分為病灶全部為藍(lán)色且病灶周圍組織存在少部分藍(lán)色。1～3分為良性；4～5分為惡性。

多模態(tài)超聲診斷：以各單個超聲技術(shù)診斷結(jié)果全部判斷為惡性，則為超聲多模態(tài)診斷惡性;否則為良性[10]。超聲多模態(tài)檢查結(jié)果由2名工作經(jīng)驗≥5 a的超聲科醫(yī)生共同診斷，診斷結(jié)果不一致時經(jīng)科室討論分析統(tǒng)一診斷意見。

1.3肝癌診斷及病理分級小肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[11]，經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)切除組織經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果確診。小肝癌病理分級參照Edmondson-Steiner四級法[12]分為高分化(Ⅰ級)、中分化(Ⅱ級)、低分化(Ⅲ、Ⅳ級)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，應(yīng)用χ2檢驗或Fisher精確概率法分析良惡性結(jié)節(jié)多模態(tài)超聲征像和不同病理分級小肝癌的多模態(tài)超聲征像的差異，應(yīng)用Kappa檢驗分析二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影、多模態(tài)超聲對小肝癌診斷結(jié)果的一致性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1病理結(jié)果92例患者共發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)102個，病理診斷為惡性結(jié)節(jié)75個(69例)，良性(肝硬化)結(jié)節(jié)27個(23例)。75個惡性結(jié)節(jié)病理分級診斷為低分化35個(32例)，高、中分化40個(37例)。

2.2良惡性結(jié)節(jié)多模態(tài)超聲征像對比見表1。惡性結(jié)節(jié)形狀不規(guī)則、邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、后方回聲不變/增強(qiáng)、血流分級1～2級、超聲彈性評分4～5分、超聲造影增強(qiáng)方式快進(jìn)快出占比高于良性結(jié)節(jié)。

2.3不同超聲技術(shù)對小肝癌的診斷結(jié)果見表2。多模態(tài)超聲診斷小肝癌特異性均高于二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.729、15.600、13.886、5.283，P<0.05)，且約登指數(shù)均高于二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影。經(jīng)Kappa一致性檢驗，多模態(tài)超聲診小肝癌與病理結(jié)果的一致性較好。

2.4不同病理分級小肝癌的多模態(tài)超聲征像對比見表3。惡性結(jié)節(jié)中低分化病灶形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、后方回聲不變/增強(qiáng)、血流分級1～2級、超聲彈性成像評分4～5分、增強(qiáng)方式為快進(jìn)快出占比高于高中分化。

表1 良惡性結(jié)節(jié)多模態(tài)超聲征像對比 例(%)

表2 不同超聲技術(shù)對小肝癌的診斷結(jié)果

表3 不同病理分級小肝癌的多模態(tài)超聲征像對比 例(%)

3 討論

腹部超聲以圖像直觀、操作方便、安全無創(chuàng)和價格低廉的優(yōu)勢成為肝臟檢查的首選，該方式可明確肝內(nèi)有無占位性病變，判斷病變位置、性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管關(guān)系，對于指導(dǎo)臨床治療方式的選擇、手術(shù)方案的制定有重要價值[13]。雖然超聲輔助診斷肝癌具有多種優(yōu)勢，但受病灶解剖部位、操作手法、操作者經(jīng)驗、儀器設(shè)備等因素影響，其敏感性和準(zhǔn)確定受到一定影響。隨著超聲影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，超聲診斷技術(shù)不斷豐富，形成了多模態(tài)超聲檢查，實現(xiàn)了各種單項技術(shù)的優(yōu)勢互補(bǔ)，使超聲診斷能力大大提升，為惡性腫瘤的診療提供了幫助[14]。

本研究以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，多模態(tài)超聲征像中形狀不規(guī)則、邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、后方回聲不變/增強(qiáng)、血流分級1～2級、超聲彈性評分4～5分、超聲造影增強(qiáng)方式快進(jìn)快出在惡性結(jié)節(jié)中的檢出率高于良性結(jié)節(jié)；且多模態(tài)超聲診斷小肝癌的特異性、約登指數(shù)均高于二維超聲、多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影。多模態(tài)超聲與病理結(jié)果具有較高的一致性，說明多模態(tài)超聲可提升小肝癌的術(shù)前診斷水平。

超聲檢查技術(shù)是利用超聲波特性及人體不同組織對超聲反射不同而產(chǎn)生的聲阻抗差異，從而對人體組織的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、物理特性及功能狀況作出判斷[15]。常規(guī)二維超聲組織分辨率高、重復(fù)性強(qiáng)，常用于胸腹部惡性腫瘤的早期篩查；多普勒超聲是在二維超聲的基礎(chǔ)上增加對檢查部位血流動力學(xué)信息的判斷，更利于對病灶性質(zhì)的診斷[16]；超聲彈性成像是對常規(guī)二維超聲的補(bǔ)充，主要以軟組織的彈性大小為參量反映病灶及組織的軟硬度，豐富了病灶形態(tài)特征和軟硬程度的信息[17]；超聲造影是利用造影劑在血液循環(huán)中產(chǎn)生二次諧波信號成像，顯示病灶的循環(huán)灌注情況，并運用超聲造影動態(tài)圖像后處理分析，對病灶性質(zhì)進(jìn)行判斷[18]。小肝癌作為早期肝癌，其病灶聲學(xué)特征與周圍肝實質(zhì)存在重疊，單純應(yīng)用一項超聲技術(shù)診斷存在漏診或誤診可能。多模態(tài)超聲由二維超聲、多普勒超聲、彈性成像及超聲造影技術(shù)共同構(gòu)成，結(jié)合了各項超聲技術(shù)的優(yōu)勢，為病灶的判斷提供更多客觀依據(jù)，提升了超聲診斷能力，具有更好的診斷效能，此觀點在張明博等[10]研究中亦得到證實。

肝癌病理分級是評估預(yù)后的重要依據(jù)，肝癌由異型增生結(jié)節(jié)發(fā)展而來，分化程度越低其異型性越明顯。肝癌組織結(jié)構(gòu)較為致密，存在肝竇結(jié)構(gòu)消失，脂肪變性、組織成分均勻、細(xì)胞核密度大的特點。腫瘤細(xì)胞具有侵襲特性，其超聲征像表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻[19]。腫瘤分化程度較低者，其細(xì)胞間橋不明顯，核異型性明顯，核分裂多伴壞死，與周組織組織粘連導(dǎo)致其活動度降低，超聲彈性成像顯示彈性小、硬度增加[20]。研究[21]表明，微血管密度與腫瘤的分化程度密切相關(guān)。高分化者因異型性低，病灶組織內(nèi)存在部分小梁結(jié)構(gòu)，新生血管滋養(yǎng)較少，動脈供血未發(fā)育完善，血流分級低；低分化者惡性程度高，血管內(nèi)皮因子表達(dá)豐富，內(nèi)部新生血管更多，血流分級更高。肝癌的主要供血動脈為肝動脈，造影后微泡可快速呈團(tuán)狀增強(qiáng)，后快速退出，以快進(jìn)快出為強(qiáng)化特征。惡性程度低的高分化癌細(xì)胞，由門靜脈和肝動脈雙重供血，造影微泡從門靜脈持續(xù)再注入，強(qiáng)化特點為快進(jìn)慢出或等增強(qiáng)[22]。本研究結(jié)果中低分化結(jié)節(jié)中形態(tài)不規(guī)則、邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、后方回聲不變/增強(qiáng)、血流分級1～2級、超聲彈性成像評分4～5分、增強(qiáng)方式為快進(jìn)快出的檢出率均高于高中分化結(jié)節(jié)，說明小肝癌不同病理分級存在在超聲征像方面存在差異，超聲征象可為小肝癌的病理分級提供參考。

綜上所述，多模態(tài)超聲可為小肝癌的診斷提供更加豐富的信息，與病理診斷具有較高的一致性，且能對小肝癌的術(shù)前病理分級提供參考。