譚瑞娟，王立丹，張媛媛

(衡水市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 衡水 053000)

替羅非班是一種新型抗血小板藥，其對(duì)血小板GPⅡb/Ⅲa受體具有高度的選擇性和特異性，能可逆性抑制血小板聚集，被廣泛用于預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性冠脈綜合征等患者行冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊切除術(shù)等圍術(shù)期急性血栓事件及支架內(nèi)血栓形成等的發(fā)生[1]。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險(xiǎn)，因此，嚴(yán)重血小板減少及出血是替羅非班常見(jiàn)的不良反應(yīng)，臨床常見(jiàn)滲出或輕度出血[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，替羅非班致出血及血小板減少并發(fā)癥的發(fā)生率約為0.5%～5.6%，其中輕度、重度血小板減少的發(fā)生率分別為2.3%和0.3%[2]。替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少及出血并發(fā)癥已成為廣大臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，因此，了解替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少等并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，對(duì)有高危因素的患者予以預(yù)防性干預(yù)措施(如文獻(xiàn)報(bào)道予以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能及血小板計(jì)數(shù)，輸注血漿或血小板，予以糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白等[3])，可避免嚴(yán)重血小板減少及出血發(fā)生。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少等并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的報(bào)道很多，但存在納入樣本量少、危險(xiǎn)因素指標(biāo)不全面等缺陷，其臨床指導(dǎo)意義有限。本研究旨在通過(guò)薈萃分析(Meta分析)方法對(duì)替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為減少替羅非班致出血及血小板減少等并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：使用替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少、出血等危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究；語(yǔ)種設(shè)定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：以發(fā)生重度血小板減少或出血的患者為出血組，以未發(fā)生重度血小板減少或出血的患者為非出血組；出血部位、出血程度均不限。

1.1.3 暴露因素：暴露因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病、替羅非班用藥前血糖水平、急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、肝腎功能以及血小板水平；納入的研究中至少包含1個(gè)暴露因素。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：替羅非班超劑量用藥(超說(shuō)明書(shū)推薦的最大給藥劑量)的研究；病例報(bào)道、社論、綜述和基礎(chǔ)性研究；數(shù)據(jù)不全且無(wú)法通過(guò)其他途徑獲得、重復(fù)發(fā)表或研究對(duì)象有重疊的文獻(xiàn)。

1.1.5 重度血小板減少的定義：排除其余原發(fā)性或繼發(fā)性血小板減少因素，在應(yīng)用替羅非班后血小板計(jì)數(shù)低于正常值(即血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)同時(shí)低于基礎(chǔ)值的50%，為重度血小板減少[4]。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“替羅非班”“出血”“血小板減少”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”和“相關(guān)因素”為中文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)；以“Tirofiban”“hemorrhage”“bleeding”“thrombocytopenia”和“risk factors”為英文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase以及the Cochrane Library；檢索年限均為從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年5月。同時(shí)檢索《藥物不良反應(yīng)雜志》和《中國(guó)藥物警戒》等專(zhuān)業(yè)雜志，并手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)有效數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選檢索到的文獻(xiàn)，用自制Excel表格提取有效數(shù)據(jù)。如有不一致的情況，雙方討論解決，仍有分歧，則征求第三方意見(jiàn)，必要時(shí)咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)循證醫(yī)學(xué)研究專(zhuān)家。由2名研究者根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[5]獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括人群選擇、可比性和暴露評(píng)價(jià)3個(gè)方面共8個(gè)條目，滿(mǎn)分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用I2判斷納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1和I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料計(jì)算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)，計(jì)量資料則計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析采用更換Meta分析模型，以評(píng)估兩種分析模型下OR/MD(95%CI)及P值穩(wěn)定性的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初始檢索到相關(guān)文獻(xiàn)99篇，按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題和摘要、閱讀全文，最終納入10篇研究文獻(xiàn)，其中2篇為英文文獻(xiàn)，8篇為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10篇文獻(xiàn)[6-15]均為病例對(duì)照研究，共涉及10 141例患者，其中出血組患者345例，非出血組為9 796例，共提取出13種替羅非班誘導(dǎo)出血及血小板減少等并發(fā)癥的暴露因素。利用 NOS對(duì)10篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，4篇[5,6,9,12]為7分，2篇[8,13]為6分，4篇[7,10,11,14]為5分，均為優(yōu)等文獻(xiàn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of included literature

2.3 單因素Meta分析結(jié)果

將納入文獻(xiàn)中替羅非班致重度血小板減少或出血相關(guān)因素的單因素報(bào)道進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，老年、合并高血壓、急診行PCI術(shù)、血小板聚集率降低、血小板計(jì)數(shù)降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低和肌酐清除率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，而患者性別、體重指數(shù)、是否吸煙、是否合并糖尿病、是否合并高脂血癥、用藥前血糖水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平與替羅非班致重度血小板減少或出血無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 替羅非班致血小板減少或出血危險(xiǎn)因素的單因素Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of univariate Meta-analysis of risk factors of thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.1 年齡：納入10篇文獻(xiàn)[5-14]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，老年是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(MD=6.23，95%CI=4.58～7.88，P<0.01)。見(jiàn)圖2。

圖2 年齡因素與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of correlation between patient,s’ age and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.2 高血壓：納入10篇文獻(xiàn)[5-14]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，合并高血壓是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(OR=1.37，95%CI=1.08～1.72，P<0.01)，見(jiàn)圖3。

圖3 高血壓與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of correlation between hypertension and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.3 急診行PCI術(shù)：納入4篇文獻(xiàn)[5-7，11]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.60，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，急診行PCI術(shù)是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(OR=3.48，95%CI=2.25～5.38，P<0.01)，見(jiàn)圖4。

圖4 急診行PCI術(shù)與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of correlation between emergency percutaneous coronary intervention and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.4 用藥前血小板水平：(1)血小板聚集率。納入5篇文獻(xiàn)[6-7，11-12，14]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血小板聚集率降低是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-8.91，95%CI=-11.17～-6.66，P<0.01)，見(jiàn)圖5。(2)血小板計(jì)數(shù)。納入5篇文獻(xiàn)[5，8-10，13]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)降低是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-21.93，95%CI=-32.81～-11.04，P<0.01)，見(jiàn)圖5。

圖5 用藥前血小板水平與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of correlation between platelet level before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.3.5 腎功能：(1)肌酐清除率。納入5篇文獻(xiàn)[5-7，11-12]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，肌酐清除率降低是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-32.16，95%CI=-36.06～-28.25，P<0.001)，見(jiàn)圖6。(2)腎小球?yàn)V過(guò)率。納入4篇文獻(xiàn)[8-11]，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，腎小球?yàn)V過(guò)率降低是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素(MD=-15.19，95%CI=-19.11～11.26，P<0.001)，見(jiàn)圖6。

圖6 用藥前腎功能與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血相關(guān)性的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of correlation between renal function before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.4 多因素Meta分析結(jié)果

將納入文獻(xiàn)中替羅非班致重度血小板減少或出血相關(guān)因素的多因素報(bào)道進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，老年(>65歲)、合并高血壓、急診行PCI術(shù)和腎小球?yàn)V過(guò)率降低(<60 ml/min)是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 替羅非班致血小板減少或出血危險(xiǎn)因素的多因素Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of correlation between liver function before medication and thrombocytopenia or bleeding induced by tirofiban

2.5 敏感性分析

對(duì)納入文獻(xiàn)中替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的單因素及多因素篩選的危險(xiǎn)因素同時(shí)進(jìn)行固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分析，比較兩種模型的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)篩選出的因素的OR/MD及P值均相差不大，證明本研究的合并結(jié)果基本可靠，見(jiàn)表4。

表4 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較Tab 4 Comparison of calculation results between random effect model and fixed effect model

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，替羅非班的不良反應(yīng)發(fā)生率約為1.96%，以出血和血小板減少多見(jiàn)，造影劑腎病與該藥相關(guān)血小板減少有著相互的影響[16]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少及出血等并發(fā)癥相關(guān)因素的研究普遍存在以下特點(diǎn)：(1)非病例對(duì)照研究較多，很多研究未設(shè)非出血組病例，僅對(duì)替羅非班誘導(dǎo)出血及重度血小板減少等并發(fā)癥患者的一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，缺少假設(shè)檢驗(yàn)，其研究結(jié)果準(zhǔn)確度較低。(2)納入研究樣本量較少，絕大部分文獻(xiàn)中病例組和非出血組樣本量?jī)H幾例至十幾例，研究結(jié)果容易產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。(3)暴露因素納入不全面，有的文獻(xiàn)僅對(duì)少數(shù)暴露因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究結(jié)果容易以偏概全。(4)對(duì)于同一危險(xiǎn)因素，不同的研究得出的結(jié)論不完全一致。例如，合并高血壓暴露因素納入10篇文獻(xiàn)，6篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示無(wú)相關(guān)性，4篇結(jié)果顯示有相關(guān)性，可見(jiàn)單篇研究結(jié)論不完全一致，因此，有必要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得到更加準(zhǔn)確可靠的結(jié)果。

本研究共篩選出13種與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血等并發(fā)癥的相關(guān)暴露因素，單因素Meta分析結(jié)果顯示，老年、合并高血壓、急診行PCI術(shù)、血小板聚集率降低、血小板計(jì)數(shù)降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低和肌酐清除率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的危險(xiǎn)因素；多因素Meta分析結(jié)果顯示，老年(>65歲)、合并高血壓、急診行PCI術(shù)和腎小球?yàn)V過(guò)率降低(<60 ml/min)是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊吣挲g越大，心腦血管疾病越嚴(yán)重，多數(shù)患者口服多種抗凝血藥。趙金鳳等[17]的調(diào)查結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用抗凝血藥≤3種的患者中發(fā)生與出血相關(guān)不良反應(yīng)者所占比例為8.38%，而聯(lián)合應(yīng)用抗凝血藥≥5種的患者中發(fā)生與出血相關(guān)不良反應(yīng)者所占比例為12.93%。文獻(xiàn)報(bào)道，合并高血壓是急性心肌梗死PCI術(shù)后患者應(yīng)用替格瑞洛發(fā)生出血等不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是急性心肌梗死合并高血壓患者年齡更大，并發(fā)腦卒中、心力衰竭較多，PCI術(shù)后容易發(fā)生心源性休克，而心源性休克患者行急診PCI術(shù)后出血事件發(fā)生率較高[18-19]。PCI術(shù)后出血是常見(jiàn)的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道，增加PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)的因素較多，其中主要包括PCI導(dǎo)管接入部位、性別、不同冠心病臨床表現(xiàn)類(lèi)型、是否合并心房顫動(dòng)、患者術(shù)中所使用的抗凝血藥和監(jiān)測(cè)手段、術(shù)后口服抗凝血藥等[15]。本研究結(jié)果顯示，出血組患者使用替羅非班前的血小板聚集率、血小板計(jì)數(shù)顯著低于非出血組，提示血小板水平降低是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的高危因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，用藥前血小板計(jì)數(shù)<200×109/L是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的危險(xiǎn)因素[20]。本研究結(jié)果顯示，腎功能不全是替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血的危險(xiǎn)因素，其中腎小球?yàn)V過(guò)率降低(<60 ml/min)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。替羅非班主要經(jīng)腎臟排泄(65%)，半衰期約為1.5～2.5 h，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率<30 ml/(min×1.73 m2)時(shí)，其半衰期延長(zhǎng)>3倍，從而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。此外，有研究結(jié)果表明，血小板Ⅱb/Ⅲa受體數(shù)量會(huì)隨腎功能不全程度的加劇而明顯減少，可在一定程度上影響血小板激活、黏附及聚集，進(jìn)而增加出血及血小板減少等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。

本研究對(duì)納入的10篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)同時(shí)應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本研究中所有因素經(jīng)兩種模型計(jì)算的OR或MD均相差不大，說(shuō)明本研究的合并結(jié)果基本可靠。但本研究也存在一定的局限性：(1)個(gè)別暴露因素的研究文獻(xiàn)較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，如左心室射血分?jǐn)?shù)、支架植入數(shù)目等，不排除存在遺漏某些危險(xiǎn)因素的可能；(2)個(gè)別暴露因素(如抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用品種數(shù))較少，不排除存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚；(3)檢索結(jié)果中回顧性研究較多，含有大量不確定混雜因素；(4)納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能存在發(fā)表偏倚；(5)納入文獻(xiàn)的語(yǔ)種僅限定于中文和英文，資料的全面性受到了一定的限制。由于本研究的局限性可能影響Meta分析的結(jié)果，影響本研究所得結(jié)論的推廣，因此，需要更多研究進(jìn)行論證。盡管存在上述局限性，但本次分析克服了單個(gè)研究樣本量小、危險(xiǎn)因素指標(biāo)單一等不足，能較為客觀地反映部分危險(xiǎn)因素與替羅非班誘導(dǎo)重度血小板減少或出血之間的真實(shí)聯(lián)系。