周 桂，王 坤，徐俐偉，周 昕

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200032； 2.六安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，安徽 六安 237001； 3.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 蘇州 215009)

首烏藤為蓼科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb.除去殘葉的干燥藤莖，具有養(yǎng)血安神、祛風(fēng)通絡(luò)的作用；常用于失眠、血虛身痛和風(fēng)濕痹痛，常用量為9～15 g；外治皮膚瘙癢，煎水洗患處[1-2]。何首烏為蓼科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb.的干燥塊根，具有解毒消癰、潤腸通便的功效，可用于瘰疬瘡癰、腸燥便秘，還可用于高血脂[3-4]。制何首烏為何首烏的炮制品：取何首烏片或塊，照燉法[《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)通則0213]用黑豆汁拌勻，置于非鐵質(zhì)的容器內(nèi)，燉至汁液吸盡；或照蒸法[《中華人民共和國藥典：四部》(2015年版)通則0213]，清蒸或者用黑豆汁拌勻后蒸，蒸至內(nèi)外棕揭色，或曬至半干，切，干燥[2]。制何首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)和強(qiáng)筋骨的功效，可用于血虛萎黃、眩暈耳嗚、須發(fā)早白、腰膝酸軟、肢體麻木和崩漏帶下[5]。

首烏藤和何首烏為同一植物基源，制何首烏則是由何首烏經(jīng)過不同方法炮制而成[6]。三者的有效成分相似，主要都為二苯乙烯苷類、蒽醌類、黃酮類、卵磷脂、鞣酸等以及各種微量元素[7]。但是，三者各有效成分的含量不盡相同，這也是其功效各異的原因。另外，產(chǎn)地對何首烏藥材有效成分的影響也很大[8]。首烏藤、何首烏和制何首烏具有不同的功能主治，故其臨床使用也有較大不同。研究結(jié)果表明，首烏藤具有多種藥理作用，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、降血糖和降血脂[9]。何首烏具有抗腫瘤、抗衰老、保護(hù)神經(jīng)以及改善血管功能的作用[10]。制何首烏可以抗衰老、抗氧化、改善造血功能、抗菌抗炎、降糖以及抗動(dòng)脈粥樣硬化等[11-12]。作為常用的滋補(bǔ)類中藥，三者的毒副作用在臨床使用中常被忽視。有關(guān)何首烏引起毒副作用的臨床報(bào)道越來越多，其肝毒性也引起了人們的廣泛關(guān)注[13]。首烏藤則鮮有致肝損傷的報(bào)道。本研究對上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(以下簡稱“我院”)臨床首烏藤、何首烏和制何首烏的使用情況進(jìn)行比較分析，為臨床用藥提供參考，以提高用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院HIS系統(tǒng)，抽取2019—2020年患者門診、住院患者處方。

1.2 方法

運(yùn)用我院自行研發(fā)的PA軟件(專利號2017SR012498)，分別對我院含首烏藤(2019年9月1日至2020年12月14日)、何首烏(2019年11月14日至2020年12月14日)和制何首烏(2019年12月1日至2020年12月1日)的門診和住院藥房處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括對患者性別、年齡、用藥科室及性味歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析點(diǎn)評。點(diǎn)評依據(jù)為《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕11號)、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號)、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號)、《中華人民共和國藥典》(2015年版)、《醫(yī)院中藥飲片管理規(guī)范》(國中醫(yī)藥發(fā)〔2007〕11號)和《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》(2018年版》等。

2 結(jié)果

2.1 門診處方結(jié)果

在檢索的時(shí)間段內(nèi)，我院共有51 296例門診患者的163 327張?zhí)幏绞褂昧耸诪跆伲?3例門診患者的121張?zhí)幏绞褂昧撕问诪酰?4 350例門診患者的36 278張?zhí)幏绞褂昧酥坪问诪酢?/p>

2.1.1 含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方患者的性別、年齡分布：含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方患者的年齡均多為40～80歲，高峰年齡段均為60～80歲；女性患者多于男性患者，女性患者所占比例均>67%，圖1—2。

2.1.2 含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方患者的臨床科室、臨床疾病診斷分布：(1)臨床科室分布。使用首烏藤較多的主要為腫瘤科、專家門診和內(nèi)科等科室；使用何首烏的科室共有14個(gè)，主要為專家門診、風(fēng)濕科和簡易門診；使用制何首烏的科室主要為專家門診(特需和其他專家門診)、腫瘤科和內(nèi)科等科室，主要用于氣血不足、弊病、不寐病、肝腎不足證、虛病和眩暈等疾病，見表1。(2)中醫(yī)診斷。何首烏、制何首烏都可用于氣血不足、虛病，何首烏多用于脾虛氣虛者，制何首烏則側(cè)重于補(bǔ)肝腎。含何首烏、制何首烏門診處方的中醫(yī)診斷見表2。

表1 含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方的科室分布Tab 1 Distribution of departments with outpatient prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis, Polygoni Multiflori Radix and Polygoni Multiflori Radix Preparata

表2 含何首烏、制何首烏門診處方的中醫(yī)診斷Tab 2 Traditional Chinese medicine diagnosis of outpatient prescriptions of Polygoni Multiflori Radix and Polygoni Multiflori Radix Preparata

2.1.3 處方存在的問題：121張含何首烏門診處方和36 278張含制何首烏門診處方中存在的主要問題見表3。(1)診斷缺失。36.36%的含何首烏處方中醫(yī)診斷缺失；7.40%的含制何首烏處方中醫(yī)診斷缺失。(2)藥物與辨證不適宜。3.31%的含何首烏處方診斷描述不規(guī)范，共4張?zhí)幏?，包括其他專家門診處方3張、脾胃病二科門診處方1張；1.12%的含制何首烏處方診斷描述不規(guī)范，共408張?zhí)幏剑饕婕捌渌麑＜议T診(128張)、內(nèi)科專家門診(72張)、婦科門診(11張)、腫瘤五科門診(11張)。(3)超劑量使用。59.50%的含何首烏處方超劑量使用何首烏，使用的劑量多為30 g，說明何首烏臨床實(shí)際使用劑量高于《中華人民共和國藥典》推薦的3～6 g；25.18%的含制何首烏處方超劑量使用制何首烏，用量>12 g的處方共9 136張(其中使用15 g的處方有8 869張，使用30 g的處方有34張)，說明在臨床上實(shí)際經(jīng)常會(huì)超過《中華人民共和國藥典》推薦劑量(6～12 g)使用制何首烏。(4)藥物相互作用。0.18%的含制何首烏處方中的藥物與制何首烏有潛在相互作用。

表3 含何首烏、制何首烏門診處方存在的問題Tab 3 Problems in outpatient prescriptions of Polygoni Multiflori Radix and Polygoni Multiflori Radix Preparata

A.首烏藤；B.何首烏；C制何首烏A.Polygoni Multiflori Caulis; B.Polygoni Multiflori Radix; C.Polygoni Multiflori Radix Preparata圖1 含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方的患者年齡分布Fig 1 Distribution of age of outpatients with prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis, Polygoni Multiflori Radix and Polygoni Multiflori Radix Preparata

A.首烏藤；B.何首烏；C制何首烏A.Polygoni Multiflori Caulis; B.Polygoni Multiflori Radix; C.Polygoni Multiflori Radix Preparata圖2 含首烏藤、何首烏和制何首烏門診處方的患者性別分布Fig 2 Distribution of gender of outpatients with prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis, Polygoni Multiflori Radix and Polygoni Multiflori Radix Preparata

2.2 住院病房處方結(jié)果

在檢索的時(shí)間段內(nèi)，我院共有1 719例住院患者的6 251張?zhí)幏绞褂昧耸诪跆伲?64例住院患者的1 421張?zhí)幏绞褂昧酥坪问诪?；何首烏則因?yàn)槭褂妙l率太低，住院患者處方數(shù)太少而未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.2.1 含首烏藤、制何首烏住院處方患者的性別、年齡分布：含首烏藤、制何首烏住院處方患者的年齡、性別分布情況大致相同；住院病房使用首烏藤的患者年齡多為60～80歲，女性患者(1 175例，占68.35%)明顯多于男性患者(544例，占31.65%)，與門診使用首烏藤的患者情況相似；住院病房使用制何首烏的患者年齡為8～96歲，女性患者多于男性患者，與門診使用制何首烏的患者情況相似，見圖3—4。

2.2.2 含首烏藤、制何首烏住院處方患者的臨床科室、臨床疾病診斷分布：(1)臨床科室。首烏藤、制何首烏均主要用于腫瘤科；首烏藤涉及到34個(gè)科室，其中腫瘤科、傷骨科、腦病科、內(nèi)分泌等科室使用較多；制何首烏主要的使用科室有腫瘤二科、血液科和腫瘤一科等，與門診使用制何首烏的科室情況相似，見表4。(2)臨床疾病診斷。含制何首烏住院處方的主要西醫(yī)診斷有肺部惡性腫瘤、惡性腫瘤個(gè)人史和肝惡性腫瘤等，符合其科室分布情況，也與門診制何首烏多用于腫瘤的情況相同。

A.首烏藤；B.制何首烏A.Polygoni Multiflori Caulis; B.Polygoni Multiflori Radix Preparata圖3 含首烏藤、制何首烏住院處方的患者年齡分布Fig 3 Distribution of age of inpatients with prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis and Polygoni Multiflori Radix Preparata

A.首烏藤；B.制何首烏A.Polygoni Multiflori Caulis; B.Polygoni Multiflori Radix Preparata圖4 含首烏藤、制何首烏住院處方的患者性別分布Fig 4 Distribution of gender of inpatients with prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis and Polygoni Multiflori Radix Preparata

表4 含首烏藤、制何首烏住院處方的科室分布Tab 4 Distribution of departments with inpatient prescriptions of Polygoni Multiflori Caulis and Polygoni Multiflori Radix Preparata

2.2.3 處方主要問題：1 421張含制何首烏住院處方存在的問題見表5。(1)診斷缺失：3.24%的處方中西醫(yī)診斷均未寫。(2)藥物與辨證不適宜：涉及89張?zhí)幏?占6.26%)。制何首烏主要用于補(bǔ)肝腎益精血，重在補(bǔ)益，當(dāng)用于治療“濕疹”“牛皮癬”時(shí)，處方應(yīng)開具何首烏，其功效在于養(yǎng)血活絡(luò)、解毒消癰，故上述處方判定為不合理。(3)超劑量使用。住院處方中，制何首烏的用法全部為入湯劑煎服，沒有丸劑、散劑及外用。制何首烏的最小用量為9 g，最大用量為30 g，其余用量為12 g和15 g。可見，相比門診，住院處方中制何首烏的用量低一些，僅25.82%的處方超過《中華人民共和國藥典》規(guī)定劑量(6～12 g)，說明對于住院患者，臨床醫(yī)師開具制何首烏比較謹(jǐn)慎。(4)藥物相互作用：4.43%的含制何首烏處方中的藥物與制何首烏有潛在相互作用。利多卡因、奧氮平、昂丹司瓊、茶堿、華法林和普羅帕酮與何首烏聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，何首烏均能導(dǎo)致上述6種藥品的血藥濃度升高，故須謹(jǐn)慎合用。

表5 含制何首烏住院處方存在的問題Tab 5 Problems in inpatient prescriptions of Polygoni Multiflori Radix Preparata

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

僅1年時(shí)間，73例使用何首烏的門診患者中，有1例患者的肝功能指標(biāo)異常，但是無法判定患者的肝功能異常與何首烏有關(guān)，故73例使用何首烏的門診患者未發(fā)現(xiàn)有確定的肝毒性，可以判定不良反應(yīng)發(fā)生率<1%。1 719例使用首烏藤的住院患者中，僅10例發(fā)生可能的與首烏藤相關(guān)的肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.58%，屬于偶見不良反應(yīng)(0.1%～<1%)。564例使用制何首烏的住院患中，經(jīng)過評估有7例患者的肝功能指標(biāo)異?？赡芘c制何首烏的使用有一定相關(guān)性，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.49%。

3 討論

3.1 首烏藤、何首烏和制何首烏的臨床整體應(yīng)用情況

從使用頻次看，含首烏藤處方數(shù)遠(yuǎn)大于含制何首烏、何首烏處方數(shù)。近1年的時(shí)間，使用何首烏的門診處方僅121張，而使用制何首烏的門診處方共36 278張。由此可見，我院臨床上使用首烏根(何首烏和制何首烏)比首烏藤謹(jǐn)慎得多，可能是因?yàn)槭诪醺傮w的毒副作用要大于首烏藤。目前臨床使用何首烏比較謹(jǐn)慎，多用于風(fēng)濕性疾病，這與何首烏解毒、消癰的功效相對應(yīng)，相關(guān)處方的治則也多以清熱為主，配合的藥物多為滋陰和補(bǔ)氣藥，以減少其可能的不良反應(yīng)。

從患者性別看，在收集的含首烏藤、何首烏和制何首烏處方中，無論是門診患者還是住院患者，均是女性患者顯著多于男性患者；年齡大多在40～80歲范圍內(nèi)。門診與住院病房使用首烏藤、何首烏和制何首烏的患者情況大致相同。使用首烏藤的女性患者多于男性患者，可能是因?yàn)榕詫Π采竦男枨蟾哂谀行浴?/p>

從使用科室看，首烏藤和制何首烏多用于腫瘤科，這可能與其功效相關(guān)；何首烏主要用于專家門診、風(fēng)濕科和簡易門診，這也與其解毒、消癰的功效相符合。

3.2 首烏藤、何首烏和制何首烏臨床應(yīng)用劑量

首烏藤、何首烏和制何首烏在臨床使用中都存在超劑量使用的情況，在門診處方中，首烏藤超劑量使用率最高；在住院處方中，依然是首烏藤超劑量使用率最高。值得注意的是，門診處方中何首烏的超劑量使用率也很高，可能是因?yàn)楹问诪醯奶幏酱蠖嘤蓪＜议T診開具，老專家有足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)，對劑量的使用比較有把握。

3.3 首烏藤、何首烏和制何首烏的不良反應(yīng)

通過對我院首烏藤、何首烏和制何首烏使用近1年的不良反應(yīng)追蹤可知，雖然首烏藤和首烏根是同種植物基源，但我院首烏藤用量很大，遠(yuǎn)超首烏根，但首烏藤的不良發(fā)生率為0.58%， 屬于偶見不良反應(yīng)，用藥較安全；制何首烏中致肝損傷成分的含量較何首烏明顯降低，其不良反應(yīng)率為1.24%，用藥也較安全， 但其不良反應(yīng)發(fā)生率高于首烏藤。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因HLA-B*35:01，證實(shí)了何首烏導(dǎo)致的肝損傷與遺傳差異有關(guān)[20]。表明何首烏對絕大多數(shù)人群是安全無毒的，這也與我院首烏藤、何首烏和制何首烏的不良反應(yīng)發(fā)生率相符合。

另外，《何首烏安全用藥指南》[21]指出，何首烏致肝損傷可防可控?？傊灰袷乇孀C論治原則，掌握用量，注意配伍藥物，不長時(shí)間濫用，不用于有肝病史的患者，可以較安全地使用蓼科植物何首烏的根和藤。