劉 麗，門 鵬，鄒冰姿，曹苗苗，趙榮生,,4，楊毅恒,,4#

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京100191； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191； 3.北京市豐臺(tái)區(qū)婦幼保健院藥劑科，北京 100069； 4.北京市藥學(xué)質(zhì)量控制和改進(jìn)中心，北京 100191)

呼吸系統(tǒng)疾病以感染性疾病為最常見。病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染所致的肺部炎癥；細(xì)菌性肺炎患者占成人各類病原體肺炎患者的80%[1]。大多數(shù)用于治療呼吸系統(tǒng)感染的復(fù)方中藥注射劑具有清熱解毒的功能，即具有抗病毒、抗細(xì)菌感染的作用[2]。熱毒寧注射液在臨床中常與抗菌藥物和抗病毒藥等聯(lián)合應(yīng)用治療呼吸系統(tǒng)感染，主要用于外感風(fēng)熱所致的上呼吸道感染、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病以及手足口病等，適用于病毒感染合并輕度細(xì)菌感染，可提高療效、縮短病程[3]?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示，熱毒寧注射液具有解熱、抗炎、抗病毒及抗菌等藥理作用[4]。本研究旨在梳理和分析現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析(Meta分析)，對(duì)熱毒寧注射液治療呼吸系統(tǒng)感染的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床實(shí)踐提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS原則確定納入標(biāo)準(zhǔn)。(1)研究對(duì)象(population，P)：確診為呼吸系統(tǒng)感染的患者。(2)干預(yù)組(intervention，I)：熱毒寧注射液，單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。(3)對(duì)照組(comparison，C)：安慰劑或其他陽(yáng)性藥物，單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。(4)結(jié)局指標(biāo)(outcomes，O)：①有效性指標(biāo)，包括臨床總有效率(痊愈率、有效率)；退熱時(shí)間(平均退熱時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間和退熱持續(xù)時(shí)間)；咳嗽消失時(shí)間(咳嗽咳痰緩解時(shí)間、咳嗽好轉(zhuǎn)時(shí)間)；咽痛消除時(shí)間；肺部啰音消失時(shí)間；胸部X線檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)時(shí)間；平均住院時(shí)間；C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。②安全性指標(biāo)，包括總體和具體的不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)研究類型(study design，S)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。排除非中英文研究、會(huì)議論文、僅針對(duì)兒童人群的研究以及原始臨床研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，英文檢索詞包括“reduning”“systematic review”和“meta-analysis”；中文檢索詞包括“熱毒寧”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta分析”“薈萃分析”和“循證”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年10月27日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由1名研究者閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，并閱讀初篩文獻(xiàn)的全文進(jìn)行復(fù)篩，使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提?。涣?名研究者對(duì)文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取進(jìn)行核對(duì)。根據(jù)AMSTAR工具，由1名研究者獨(dú)立對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。上述過程如遇分歧，與第3名研究者討論后決定是否納入。提取的資料和數(shù)據(jù)包括：發(fā)表年份、患者人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、納入研究類型、納入研究個(gè)數(shù)、總病例數(shù)和結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

經(jīng)檢索初步得到文獻(xiàn)214篇；刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)111篇；閱讀文題和摘要后初篩得到文獻(xiàn)61篇；然后閱讀全文復(fù)篩，最終納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析8篇[5-12]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征見表1。8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析總體質(zhì)量中等，平均AMSTAR量表評(píng)分為6.4分，其中2篇為8分[5-6]，2篇為7分[8-9]，1篇為6分[10]，3篇為5分[7，11-12]。

表1 納入的8篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the 8 included systematic reviews/Meta-analysis

2.3 證據(jù)分析

2.3.1 有效性：(1)2篇文獻(xiàn)[9，12]涉及(急性)上呼吸道感染。與喜炎平注射液組比較，熱毒寧注射液組患者的痊愈率(OR=2.51，95%CI=1.38～4.55，P=0.003)、有效率(OR=3.48，95%CI=1.33～9.07，P=0.01)更優(yōu)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。與利巴韋林注射液相比較，熱毒寧注射液組患者的總有效率提高(OR=4.59，95%CI=2.48～7.42，P<0.000 01)；與清開靈注射液組比較，熱毒寧注射液組患者的總有效率亦提高(OR=5.05，95%CI=2.09～12.06，P<0.000 01)，上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。(2)1篇文獻(xiàn)[5]涉及急性氣管-支氣管炎。熱毒寧注射液組(成人組)患者的臨床總有效率(RR=1.37，95%CI=1.28～1.47，P<0.000 01)、平均退熱時(shí)間(d，WMD=-1.68，95%CI=-1.72～-1.49，P<0.000 01)、咳嗽消失時(shí)間(d，WMD=-2.57，95%CI=-2.91～-2.24，P<0.000 01)和肺部啰音消失時(shí)間(d，WMD=-2.26，95%CI=-2.71～-1.80，P<0.000 01)均明顯優(yōu)于利巴韋林注射液組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；熱毒寧注射液聯(lián)合常規(guī)治療組(全年齡組)患者的臨床總有效率(RR=1.14，95%CI=1.09～1.19，P<0.000 01)、咳嗽消失時(shí)間(d，WMD=-2.95，95%CI=-3.36～-2.54，P<0.000 01)和肺部啰音消失時(shí)間(d，WMD=-1.77，95%CI=-1.95～-1.59，P<0.000 01)均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。(3)2篇文獻(xiàn)[6，8]涉及社區(qū)獲得性肺炎。熱毒寧注射液對(duì)社區(qū)獲得性肺炎患者臨床有效率、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、平均住院時(shí)間和CRP水平等結(jié)局指標(biāo)的影響與炎琥寧注射液、痰熱清注射液和喜炎平注射液比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2[6]。熱毒寧注射液聯(lián)合不同種類抗菌藥物治療均可有效提高社區(qū)獲得性肺炎患者的臨床總有效率，與各對(duì)照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3[8]。(4)1篇文獻(xiàn)[7]涉及急性肺炎。與單獨(dú)應(yīng)用頭孢曲松鈉組比較，熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療組成人患者的臨床總有效率明顯提高(OR=4.79，95%CI=2.48～9.23，P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；全年齡組患者的臨床總有效率(OR=4.52，95%CI=2.63～7.78，P<0.01)、發(fā)熱消失時(shí)間(d，SMD=-2.32，95%CI=-3.27～-1.37，P<0.01)、咳嗽咳痰緩解時(shí)間(SMD=-1.64，95%CI=-2.50～-0.78，P<0.01)、胸部X線檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)時(shí)間(SMD=-2.04，95%CI=-2.96～-1.12，P<0.01)、肺部啰音消失時(shí)間(SMD=-1.99，95%CI=-2.92～-1.07，P<0.01)以及平均住院時(shí)間(SMD=-2.54，95%CI=-2.82～-2.26，P<0.01)均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 熱毒寧注射液聯(lián)合西藥治療與其他中藥注射劑聯(lián)合西藥治療社區(qū)獲得性肺炎效果比較Tab 2 Comparison of efficacy of Reduning injection combined with western medicine and other traditional Chinese medicine injection combined with western medicine in the treatment of community-acquired pneumonia

表3 熱毒寧注射液聯(lián)合不同種類抗菌藥物與單獨(dú)應(yīng)用抗菌藥物的Meta分析評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 3 Meta-analysis and evaluation results of Reduning injection combined with different kinds of antibacterial drugs and antibacterial drugs alone

2.3.2 安全性：(1)熱毒寧注射液與利巴韋林注射液比較。所納入的研究報(bào)道，干預(yù)組患者未見明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組患者出現(xiàn)極少數(shù)不良反應(yīng)，為輕微嘔吐、皮疹[5]。(2)熱毒寧注射液與喜炎平注射液比較。所納入的研究報(bào)道，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況相似，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[9]。(3)熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉與單獨(dú)應(yīng)用頭孢曲松鈉比較。所納入的研究報(bào)道，干預(yù)組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.61%、5.66%，包括皮膚瘙癢、皮疹、輕度水腫、腹瀉、惡心嘔吐、食欲減退以及拒食[7]。(4)熱毒寧注射液聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療比較。所納入研究報(bào)道中，除胃腸道不適發(fā)生率均低于對(duì)照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況基本一致[6，8，10-11]。(5)熱毒寧注射液與其他抗病毒藥(清開靈注射液、利巴韋林注射液)比較。所納入的研究中有2個(gè)研究報(bào)道，干預(yù)組各1例患者發(fā)生皮疹，停藥后消失[12]。

3 討論

熱毒寧注射液適用于外感風(fēng)熱所致上呼吸道感染、咳嗽，癥見高熱、微惡風(fēng)寒、頭痛身痛，咳嗽和痰黃；上呼吸道感染、急性支氣管炎見上述癥候者。熱毒寧注射液組方中含有青蒿、金銀花和梔子，具有清熱、疏風(fēng)、解毒的功效。方中青蒿為君藥，其味苦、辛，性寒，可透散風(fēng)熱邪毒從肌表而解，清熱涼血及透陰分伏熱，對(duì)未及從表而解之入里熱邪仍有透散作用。金銀花為臣藥，其味甘，性寒，歸肺、心、胃經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱、清解血毒、透營(yíng)轉(zhuǎn)氣之功效。梔子為佐藥，其味苦，性寒，歸心、肺、胃、三焦經(jīng)，具有清熱解毒、瀉火除煩、涼血分之熱而防傳變的功效。該方治外感風(fēng)熱邪毒侵犯肺衛(wèi)，致衛(wèi)陽(yáng)被遏，營(yíng)衛(wèi)失和之高熱證。邪在衛(wèi)分即重用清熱解毒的青蒿、金銀花、梔子，從而有效地快速截?cái)嗖∏?，把好氣分關(guān)；邪未入營(yíng)選用梔子、青蒿涼血熱，未等邪入血分再?zèng)鲅⒀山財(cái)嗖∽?，避免血分危證的出現(xiàn)[13]。

根據(jù)中醫(yī)辨證施治理論，外感初起，邪犯太陽(yáng)，營(yíng)衛(wèi)流轉(zhuǎn)不利故發(fā)熱，如此時(shí)治療不力，表邪深入，于半表半里之少陽(yáng)時(shí)可出現(xiàn)時(shí)熱時(shí)止，邪再深入可侵犯陽(yáng)明出現(xiàn)陽(yáng)明熱證。外感風(fēng)寒暑濕燥火及數(shù)邪互雜均可出現(xiàn)熱像，高熱則可使用熱毒寧注射液。熱毒寧注射液已被納入多個(gè)臨床診療指南和中醫(yī)診療方案中，如用于治療社區(qū)獲得性肺炎之痰熱壅肺證[14]；治療急性氣管-支氣管炎之痰熱壅肺證[15]；治療甲型H1N1流感之重癥毒熱壅肺證、毒熱閉肺證，危重癥氣營(yíng)兩燔證，毒熱內(nèi)陷、內(nèi)閉外脫證的重癥病例[16]；治療人感染H7N9禽流感病之熱毒犯肺、肺失宣降證(疑似病例或確診病例病情輕者)，熱毒壅肺、內(nèi)閉外脫證(臨床表現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫綜合征及膿毒性休克等患者)[17]；治療中東呼吸綜合征之邪毒壅肺證[18]；普通感冒之實(shí)證感冒類風(fēng)熱證[19]等。

本研究結(jié)果顯示，與喜炎平注射液、清開靈注射液及單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療相比，熱毒寧注射液及其聯(lián)合常規(guī)治療用于呼吸系統(tǒng)感染可明顯提高患者的臨床有效率，也可明顯縮短退熱時(shí)間和咳嗽消失時(shí)間，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合熱毒寧注射液可進(jìn)一步提高治療有效性。在治療社區(qū)獲得性肺炎方面，熱毒寧注射液的有效性與炎琥寧注射液、痰熱清注射液和喜炎平注射液相當(dāng)；在治療上呼吸道感染方面，熱毒寧注射液的有效性可能優(yōu)于喜炎平注射液、清開靈注射液和利巴韋林注射液。安全性方面，患者應(yīng)用熱毒寧注射液后，除發(fā)生皮疹及胃腸道不適等不良反應(yīng)，并未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一項(xiàng)基于醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果表明，熱毒寧注射液相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.53%，提示其安全性較好[20]。