王先學(xué)，辛紫琴，張朝霞#，潘道波

(1.常德市第一人民醫(yī)院麻醉科，湖南 常德 415003； 2.常德市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，湖南 常德 415003)

昂丹司瓊為高度選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體拮抗劑，目前已被廣泛用于預(yù)防圍術(shù)期患者惡心嘔吐。有研究結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊能有效地緩解椎管內(nèi)麻醉患者的皮膚瘙癢，降低寒戰(zhàn)、低血壓和心動過緩的發(fā)生率[1-2]。但是該藥在剖宮產(chǎn)患者中是否具有同樣的作用，現(xiàn)有的研究結(jié)果不一致，而且目前國內(nèi)外也未見相應(yīng)的系統(tǒng)評價報道。因此，本研究采用薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評價鹽酸昂丹司瓊注射液對剖宮產(chǎn)患者麻醉后瘙癢、寒戰(zhàn)、低血壓及心動過緩等不良反應(yīng)的影響，旨在為臨床應(yīng)用提供相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

基于PICOS原則納入研究。(1)研究對象(population，P)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ—Ⅱ級的行剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者。(2)干預(yù)組(intervention，I)和對照組(comparison，C)：鹽酸昂丹司瓊注射液與等量0.9%氯化鈉注射液比較。(3)結(jié)局指標(biāo)(outcomes，O)：麻醉后不良反應(yīng)。(4)研究類型(study design，S)：隨機試驗，不論是否采取盲法。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機試驗、無平行對照試驗；原始數(shù)據(jù)不完整或表述不清而無法獲得數(shù)據(jù)；患者合并嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、嚴(yán)重感染或傳染性疾病；患者腦、肺、肝和腎功能出現(xiàn)明顯異常情況；患者有手術(shù)史等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed及the Cochrane Library，檢索時間為從建庫至2019年6月。中文檢索詞包括“昂丹司瓊”“恩丹西酮”和“剖宮產(chǎn)”，英文檢索詞包括“Ondansetron”“caesarean section”和“caesarean delivery”等，根據(jù)已納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。同時，采用Google搜索引擎搜索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

原始文獻(xiàn)篩選方法：通過2名研究者獨立閱讀所獲得文獻(xiàn)的題目和摘要，在排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對余下的文獻(xiàn)通讀全文以確定是否真正符合標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)2名研究者對納入文獻(xiàn)有分歧時，由第3名研究者決定其是否納入；對于數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，通過郵件與作者聯(lián)系予以補充。提取的文獻(xiàn)資料包括第一作者、國家、病例數(shù)(干預(yù)組/對照組)、鹽酸昂丹司瓊注射液使用情況(給藥途徑、時間及劑量)和結(jié)局指標(biāo)等。采用Jadad標(biāo)準(zhǔn)[3]評價文獻(xiàn)質(zhì)量，評價標(biāo)準(zhǔn)：隨機序列生成為1～2分(描述正確的隨機方法，2分；敘述為“隨機”，1分)；盲法為0～2分(患者和研究者雙盲，2分；敘述為“雙盲”，1分；未敘述為“雙盲”，0分)；退出與失訪為0～1分(描述，1分；未描述，0分)；結(jié)合隨機方法的隱藏(A，充分；B，不清楚；C，不充分；D，未采用)；總分>3分定為高質(zhì)量的文獻(xiàn)。利用軟件RevMan 5.3對納入研究的隨機方法、分配隱藏、盲法及隨訪、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，計量資料采用加權(quán)均值(WMD)及其95%CI表示。利用Q檢驗分析結(jié)果的異質(zhì)性，若I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型并進(jìn)行敏感性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢共獲得174篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要，篩選出55篇文獻(xiàn)，閱讀全文后納入23篇符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的23篇文獻(xiàn)[4-26]的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的23項研究均采用隨機對照設(shè)計；8項研究未提及是否采用盲法；9項研究未提及是否存在分配隱藏。納入研究的質(zhì)量評價見圖2—3。

圖2 納入研究質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險總圖Fig 2 General chart of risk of bias in quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組患者麻醉后瘙癢發(fā)生率比較：11篇文獻(xiàn)[4-14]比較了兩組患者麻醉后瘙癢發(fā)生率，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性(P=0.000 7，I2=67%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組患者麻醉后瘙癢發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.41, 95%CI=0.21～0.81，P=0.010)，見圖4。排除單個研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性仍較大(I2>50%)。

圖3 納入研究質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險圖Fig 3 Chart of risk of bias in quality evaluation of included literature

2.4.2 兩組患者麻醉后寒戰(zhàn)發(fā)生率比較：6項研究[7,15-19]比較了兩組患者麻醉后寒戰(zhàn)發(fā)生率，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但異質(zhì)性較小(P=0.38，I2=5%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組患者麻醉后寒戰(zhàn)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.40, 95%CI=0.25～0.63，P<0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者麻醉后寒戰(zhàn)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of incidence of shivering between two groups

2.4.3 兩組患者麻醉后心動過緩發(fā)生率比較：8篇文獻(xiàn)[6，11，16，20-24]比較了兩組患者麻醉后心動過緩發(fā)生率，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組患者麻醉后心動過緩發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.37, 95%CI=0.20～0.71，P=0.003)，見圖6。

圖6 兩組患者麻醉后心動過緩發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of incidence of bradycardia between two groups

2.4.4 兩組患者麻醉后低血壓發(fā)生率比較：6篇文獻(xiàn)[11，21-25]比較了兩組患者麻醉后低血壓發(fā)生率，各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性(P=0.02，I2=64%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組患者麻醉后低血壓發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.45, 95%CI=0.23～0.89，P=0.02)，見圖7。

圖7 兩組患者麻醉后低血壓發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of hypotension between two groups

2.4.5 兩組麻醉后使用麻黃堿病例數(shù)比較：2篇文獻(xiàn)[8，16]比較了兩組麻醉后使用麻黃堿病例數(shù)，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.37，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組麻醉后使用麻黃堿病例數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.23，95%CI=0.08～0.63，P=0.004)，見圖8。

圖8 兩組麻醉后使用麻黃堿患者數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of number of patients with ephedrine during the perioperative period between two groups

2.4.6 兩組患者麻醉后麻黃堿使用劑量比較：4篇文獻(xiàn)[9，21，25-26]比較了兩組患者麻醉后麻黃堿使用劑量，各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性(P=0.007，I2=75%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者麻醉后麻黃堿使用劑量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-0.32, 95%CI=-7.64～1.24，P=0.16)，見圖9。

圖9 兩組患者麻醉后麻黃堿使用劑量比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of dosage of ephedrine between two groups

2.4.7 兩組胎兒娩出情況比較：8篇文獻(xiàn)[6，17-19，21-24]比較了兩組胎兒娩出情況，其中5篇文獻(xiàn)[6，21-24]比較了兩組胎兒娩出時臍動脈血pH，3篇文獻(xiàn)[17-19]比較了兩組新生兒娩出5 min的Apgar評分，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性均較小(I2均<50%)，均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組胎兒娩出時臍動脈血pH更接近于正常值范圍，與對照組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.01，95%CI=0.00～-0.02，P=0.003)，見圖10；兩組新生兒娩出5 min的Apgar評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.04，95%CI=-0.10～0.03，P=0.27)，見圖11。

圖10 兩組胎兒娩出時臍動脈血pH比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of the pH of the umbilical artery blood at time of delivery of the fetus between two groups

圖11 兩組新生兒娩出5 min后Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of Apgar score after delivery of 5 minutes between two groups

3 討論

本研究首次對鹽酸昂丹司瓊注射液預(yù)防剖宮產(chǎn)患者惡心嘔吐以外的不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析，通過綜合分析符合納入標(biāo)準(zhǔn)的23篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)鹽酸昂丹司瓊注射液能降低剖宮產(chǎn)患者瘙癢、寒戰(zhàn)、心動過緩和低血壓的發(fā)生率，減少圍術(shù)期麻黃堿的使用，維持胎兒臍動脈血pH的穩(wěn)定。

阿片類藥物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ受體，起到消除或緩解疼痛的作用。有研究結(jié)果表明，阿片類藥物對脊髓背角富含的5-HT3受體的激活可能是引起瘙癢的機制之一，5-HT3受體被拮抗可能抑制阿片類藥物引起的瘙癢的發(fā)生[14，27]。皮膚瘙癢是阿片類藥物行椎管內(nèi)麻醉后常見的并發(fā)癥[1]。本次系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)中，共有11篇文獻(xiàn)探討了鹽酸昂丹司瓊注射液對阿片類藥物引起瘙癢發(fā)生率的影響，通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)手術(shù)中，靜脈注射鹽酸昂丹司瓊注射液能顯著降低患者瘙癢的發(fā)生率，表明昂丹司瓊對剖宮產(chǎn)患者椎管內(nèi)使用阿片類藥物所致瘙癢有預(yù)防作用。

椎管內(nèi)麻醉后患者血流動力學(xué)變化嚴(yán)重威脅到患者及胎兒的生命安全，椎管內(nèi)麻醉后，交感神經(jīng)阻滯引起外周血管阻力降低，外周血管失去收縮調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致血管擴張，血壓降低及大量熱量散失；同時，運動神經(jīng)阻滯減少了肌肉的運動，從而導(dǎo)致產(chǎn)熱減少，引發(fā)患者出現(xiàn)低血壓及寒戰(zhàn)；副交感神經(jīng)相對亢進(jìn)、壓力感受器活性增加及貝-亞反射(Bezold-Jarish reflex，BJR)激活也可引起心動過緩和一定程度的低血壓，既往研究結(jié)果顯示，5-HT受體拮抗劑可以減輕貝-亞反射[2，28-31]。5-HT還是中樞體溫調(diào)節(jié)介質(zhì)，昂丹司瓊作為5-HT受體拮抗劑可通過抑制5-HT的重吸收，調(diào)節(jié)中樞體溫反射，促進(jìn)產(chǎn)熱，減少寒戰(zhàn)發(fā)生。本研究的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液的剖宮產(chǎn)患者麻醉后低血壓、心動過緩及寒戰(zhàn)的發(fā)生率較使用0.9%氯化鈉注射液的對照組患者顯著降低，圍術(shù)期使用麻黃堿患者數(shù)也少于對照組，這也表明鹽酸昂丹司瓊注射液能維持一定的血流動力學(xué)穩(wěn)定，調(diào)節(jié)體溫中樞。另外，兩組患者麻黃堿使用劑量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與患者個體出現(xiàn)低血壓的嚴(yán)重程度不一致以及麻醉醫(yī)師的處理習(xí)慣有關(guān)。

本研究中，干預(yù)組鹽酸昂丹司瓊注射液的給藥時間不盡相同，其中有8項研究關(guān)注了麻醉前給予鹽酸昂丹司瓊注射液對胎兒的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麻醉前應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液，胎兒娩出時的臍動脈血pH較對照組更穩(wěn)定，更接近于正常pH范圍，而對照組胎兒的臍動脈血偏酸性。但在娩出5 min后，兩組新生兒Apgar評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。以上結(jié)果表明，麻醉前應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液可能更有利于胎兒內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對胎兒有益，但限于研究文獻(xiàn)數(shù)及納入病例數(shù)偏少，還需更多相關(guān)研究證實。

本研究還存在以下局限性：(1)各研究間椎管內(nèi)麻醉藥使用劑量不一致，有可能引起麻醉不良反應(yīng)發(fā)生概率也不一致。(2)各研究間鹽酸昂丹司瓊注射液的使用時間及劑量不統(tǒng)一，也可能導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性出現(xiàn)。(3)研究的樣本量偏小及有些文獻(xiàn)質(zhì)量不高，容易導(dǎo)致偏倚。(4)僅納入中文和英文文獻(xiàn)，無其他語種文獻(xiàn)，可能造成偏倚。

綜上所述，鹽酸昂丹司瓊注射液能降低剖宮產(chǎn)患者椎管內(nèi)麻醉后瘙癢、寒戰(zhàn)、低血壓及心動過緩的發(fā)生率，減少麻黃堿的使用，但仍需要大樣本的隨機對照研究來進(jìn)一步證實。