劉祖祥，屠文蓮，曹 瑋

（云南省第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650032）

惡心嘔吐是惡性腫瘤治療中最常見且不易耐受的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時可威脅患者的生命安全。司瓊類藥物與5-羥色胺3（5-HT3）受體高選擇性結(jié)合，拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生，現(xiàn)已被推薦為腫瘤化療后惡性嘔吐的一線用藥〔1-2〕，在臨床廣泛使用。本文通過對云南省第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2017—2019年司瓊類藥物的使用情況進行分析，了解司瓊類藥物臨床使用特點和變化趨勢，為臨床醫(yī)師合理使用該類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源選取我院2017—2019年“醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）”中司瓊類藥物的使用數(shù)據(jù)，包括藥品的通用名稱、劑型、規(guī)格、銷售數(shù)量、銷售金額等，并隨機抽取靜脈化療患者中使用司瓊類藥物止吐的電子病歷300例進行用藥合理性評價。

1.2 方法按年度對我院司瓊類藥物的應(yīng)用情況進行數(shù)據(jù)分類、計算。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）分析法。DDD值為達到主要治療目的用于成人的平均日劑量，其值以《中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷（2015年版）》〔3〕、《新編藥物學(xué)（第17版）》〔4〕規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。未被收載的品種以藥品說明書為準(zhǔn)，對同一品種、不同規(guī)格、不同廠家藥品，分別計算其用量（mg），然后進行累加后計算出總量。其他指標(biāo)包括：用藥頻度（DDDs）=某藥品年消耗總量（mg）/該藥的DDD。其值越大，說明該藥用藥頻率越大。限定日費用（DDC）=某藥品年銷售金額（元）/該藥的DDDs。DDC克服了藥品日劑量不同的缺點，使藥品價格具有可比性。DDC越大，表示患者的經(jīng)濟負擔(dān)越重。排序比（B/A）=藥品銷售金額排序（B）/DDDs排序（A），比值接近1表示同步性好，其經(jīng)濟效益與社會效益基本一致。B/A還可以反映藥物的價格，比值>1表明該藥的價格相對較低，比值=1表明該藥的價格相對適中，比值<1表明該藥的價格相對較高。

另外設(shè)計司瓊類藥物專項處方點評表。依據(jù)包括《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》《NCCN臨床實踐指南：止吐2019.V1》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識（2018年版）》《2016MASCC/ESMO指南：放化療相關(guān)性惡心嘔吐及晚期腫瘤患者惡心嘔吐的預(yù)防》等治療指南〔5-8〕及藥品說明書等資料，從司瓊類藥物的用法用量、用藥時機、聯(lián)合用藥、療程及藥物經(jīng)濟學(xué)原則等多方面進行點評。信息包括患者姓名、性別、年齡、治療科室、臨床診斷、合并癥、既往妊娠嘔吐史、既往化療嘔吐史、飲酒史、化療方案的致吐風(fēng)險級別、藥品名稱、用法用量、用藥療程及用藥時機等。

2 結(jié)果

2.1 司瓊類藥物銷售金額我院2017—2019年司瓊類藥物銷售金額逐年增加，3年銷售金額排名第1位的均為托烷司瓊。見表1。

表1 我院2017—2019年司瓊類藥物銷售金額

2.2 司瓊類藥物DDDs、DDC3年中共使用5種司瓊類藥物，使用頻度呈逐年上升趨勢。3年DDDs排名第1位的品種均為托烷司瓊注射液，末位品種均為格拉司瓊注射液，與文獻報道相符〔9〕。見表2。

表2 我院2017—2019年司瓊類藥物 DDDs、DDC

2.3 司瓊類藥物B/A我院2017—2019年5種司瓊類藥物的B/A值均為1，同步性較好。見表3。

表3 我院2017—2019年司瓊類藥物B/A

2.4 司瓊類藥物不合理用藥情況我院2017—2019年司瓊類藥物不合理醫(yī)囑比率呈逐年下降趨勢。單日和多日化療患者預(yù)防嘔吐用藥率達100%，給藥時機均在化療前15~30 min。在隨機抽取的300例電子病歷中，不合理醫(yī)囑有49例，占16.33%，低于相關(guān)文獻報道〔10〕。不合理用藥中占比最高的為：兩種司瓊類藥物聯(lián)用。見表4。

表4 我院2017—2019年司瓊類藥物不合理用藥情況（n=300）

3 討論

3.1 司瓊類藥物使用基本情況及分析我院司瓊類藥物銷售金額及使用頻度呈逐年上升趨勢，與惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高使得就診于我院接受放化療、手術(shù)患者人數(shù)增加有密切關(guān)系。我院司瓊類藥物的B/A值一方面表明其社會效益和經(jīng)濟效益同步性良好；另一方面也反映出我院配備使用的司瓊類藥物品種和劑型不全，供臨床醫(yī)師遴選的范圍較窄，醫(yī)生很難實施個體化止吐方案的制定。

3.2 處方點評不合理使用情況分析我院臨床藥師積極參與惡性腫瘤患者止吐治療的全程管理，包括對患者化療前的飲食指導(dǎo)及化療藥物不良反應(yīng)的耐心仔細講解、積極參與個體化止吐方案的制定，化療中進行用藥監(jiān)護、化療后繼續(xù)跟蹤隨訪，且自2014年以來每季度開展司瓊類藥物的專項處方點評及2019年以來實現(xiàn)處方前置審核工作息息相關(guān)。其中不合理醫(yī)囑占比排名從高到低依次為：兩種司瓊類藥物聯(lián)用有16例（5.33%）；用藥頻次不合理有10例（3.33%）；超療程用藥有10例（3.33%）；超級別用藥有8例（2.67%）；溶媒用量不合理有3例（1.00%）；違反經(jīng)濟學(xué)原則有2例（0.67%）。具體不合理情況分析如下。

3.2.1 兩種司瓊類藥物聯(lián)用 不合理用藥中有16例病例同時聯(lián)用兩種司瓊類藥物。作用機制相同的同類藥物不提倡聯(lián)合使用，因為聯(lián)用并不能明顯增加防治惡心嘔吐的療效，反而會增加藥物的不良反應(yīng)，如引起患者便秘、頭暈等。有研究〔11〕顯示作用機制不同的止吐藥5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+奧氮平三聯(lián)方案在預(yù)防高度致吐風(fēng)險化療方案所致的急性和延遲性惡心嘔吐方面與經(jīng)典的三聯(lián)方案（5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞匹坦）的有效率相似，所以應(yīng)提倡不同機制的藥物聯(lián)用。止吐藥物使用的指南符合率低與阿瑞匹坦的可及性有關(guān)〔12〕，雖我院尚未配備阿瑞匹坦，但可用奧氮平替換，大大提高了我院防治含順鉑方案化療所致惡心嘔吐（CINV）的指南依從性。因此，建議臨床醫(yī)師在患者使用5-HT3受體拮抗劑前先進行CINV的風(fēng)險評估〔13〕，評估內(nèi)容基于以下兩方面：①應(yīng)考慮與CINV有關(guān)的患者自身因素如性別、年齡、酒精攝入量、心理因素、暈動病、基礎(chǔ)疾病、既往妊娠嘔吐史、既往化療嘔吐史、合用阿片類藥物、生活方式等；②對于多藥化療方案，應(yīng)根據(jù)抗腫瘤藥物催吐風(fēng)險最高的藥物來選擇止吐方案，對于控制不佳的患者，選擇聯(lián)用作用機制不同的藥物而非選用作用機制相同的藥物。

3.2.2 超級別用藥 不合理用藥中有8例為超級別用藥，其中6例使用低度致吐風(fēng)險級別的化療方案和2例使用輕微致吐風(fēng)險級別的化療方案，而臨床醫(yī)師開具的止吐方案均選用司瓊類藥物和甲氧氯普胺或者地塞米松合用。根據(jù)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》〔5〕推薦對于低度催吐性化療方案建議使用單一止吐藥物（如地塞米松）、5-HT3受體拮抗劑（如昂丹司瓊）或多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）來預(yù)防惡心嘔吐。輕微催吐性化療方案所致惡性嘔吐的不推薦常規(guī)預(yù)防。在調(diào)查的8例患者中均無高危致吐風(fēng)險因素存在，因此建議臨床醫(yī)師無須超級別使用止吐藥物。

3.2.3 用藥頻次不合理 不合理用藥中有10例為用藥頻次不適宜。托烷司瓊注射液藥品說明書提示預(yù)防化療所致惡心嘔吐的成人推薦劑量為5 mg/次， 1次/d，但調(diào)查中有6例患者用法用量為5 mg/次，2次/d。鹽酸阿扎司瓊注射液說明書提示其用法用量為0.9%氯化鈉溶液 40 mL+阿扎司瓊注射液10 mg ，靜脈滴注，1次/d，但有4例患者使用的劑量為0.9%氯化鈉溶液 40 mL+阿扎司瓊注射液10 mg ，靜脈滴注，2次/d。托烷司瓊及阿扎司瓊均為長效的第一代5-HT3受體拮抗劑，24 h給藥1次即可。增加用藥頻次，不能明顯提高防治惡心嘔吐的療效，相反一方面可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積中毒，另一方面也增加了患者經(jīng)濟負擔(dān)。因此，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，以確?；颊叩挠盟幇踩?、有效和經(jīng)濟。

3.2.4 超療程用藥 不合理用藥中有8例為超療程用藥，主要為：托烷司瓊注射液說明書用法用量中明確規(guī)定“療程為6 d”，但在點評病歷中發(fā)現(xiàn)有5例患者使用托烷司瓊注射液超過6 d；昂丹司瓊注射液說明書用法用量中明確規(guī)定療程為5 d，有3例患者連續(xù)使用超過5 d的情況，它們均是超說明書療程用藥。因此，建議臨床醫(yī)生根據(jù)說明書規(guī)定療程使用藥品,以避免藥物在患者體內(nèi)蓄積中毒或造成肝腎功能的損害。

3.2.5 溶媒用量不合理 不合理用藥中有2例為溶媒選擇不當(dāng)，鹽酸阿扎司瓊注射液藥品說明書明確規(guī)定“1次/d，10 mg /次，用40 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋后，在化療前30 min緩慢靜脈注射”，而有2例患者使用鹽酸阿扎司瓊注射液稀釋溶媒為 100 mL 0.9%氯化鈉溶液。溶媒用量高于說明書規(guī)定，配制后的藥品溶液濃度偏低而不能達到有效血藥濃度，可造成藥效降低。因此，建議臨床醫(yī)生嚴(yán)格根據(jù)藥品說明書規(guī)定的溶媒用量來稀釋藥品，以保障止吐的療效。

3.2.6 違反經(jīng)濟學(xué)原則 不合理用藥中有2例為違反經(jīng)濟學(xué)原則，如患者，女，34歲，診斷：子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腺癌，入院后使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑進行第一次化療，臨床醫(yī)師結(jié)合患者使用化療藥物致吐風(fēng)險分級和個體因素綜合考慮，認為該患者存在中度致吐風(fēng)險，選用鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg ，靜脈注射，2次/d+地塞米松注射液10 mg ，靜脈注射，1次/d進行止吐預(yù)處理。但臨床醫(yī)師為該患者選用鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg（規(guī)格為2 mL∶4 mg×2支，單價：29.81元/支），2次/d（DDC=29.82×2×2=119.27元），而如果選擇規(guī)格為4 mL∶8 mg（單價：48.52元），2次/d（DDC=48.52×2=97.04元），即可便宜22.23元。因此，從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度分析，該患者化療期間的止吐藥應(yīng)選擇規(guī)格為4 mL∶8 mg的鹽酸昂丹司瓊注射液，這樣既可節(jié)省費用，又可方便護士進行藥液的配制和使用。

3.3 司瓊類藥物止吐療效分析在調(diào)查的300份病歷中，使用司瓊類藥物治療后患者無惡心、嘔吐癥狀為顯效，共138例；經(jīng)過治療患者嘔吐次數(shù)減少、癥狀緩解為有效，共74例，治療總有效率為70.67%；治療后嘔吐無改善為無效，共88例，占29.33%。分析司瓊類治療效果不佳的主要原因與患者應(yīng)用高致吐化療方案時未使用高效司瓊類止吐藥帕洛諾司瓊有關(guān)。多項大規(guī)模臨床研究〔14〕證明司瓊類藥物防治急性期CINV療效較好，但對延遲性CINV療效控制差。但帕洛諾司瓊與受體的親和力比第一代強100倍，半衰期長達40 h，對急性嘔吐的療效與第一代相似，對延遲性惡性嘔吐的療效比第一代更強〔15〕。有研究結(jié)果〔16-17〕表明帕洛諾司瓊防治高、中致吐性化療藥物所引起的急性、延遲性惡心嘔吐的療效均優(yōu)于第一代5-HT3受體拮抗劑，而不良反應(yīng)與后者相當(dāng)。帕洛諾司瓊作為5-HT3受體選擇性拮抗劑，對其他受體幾乎無親和力，且該藥半衰期長，療效確切〔18〕。

綜上所述，我院司瓊類藥物的使用量逐年增加，用藥趨勢基本符合治療需求，但尚存在劑型及品種配備不全的問題，建議引進其口服制劑及帕洛諾司瓊注射液以促進臨床用藥的合理性及為未來無吐病房的創(chuàng)建提供藥品供應(yīng)保障，實現(xiàn)患者真正意義上的無嘔狀態(tài)。同時在司瓊類藥物的使用中有諸多不合理的地方，一方面醫(yī)院相關(guān)行政管理部門應(yīng)進一步加強臨床醫(yī)師相關(guān)指南的培訓(xùn)、學(xué)習(xí)及考核，另一方面臨床藥師在進一步加強開展司瓊類藥物專項處方點評及處方前置審核工作的基礎(chǔ)上，對不合理用藥處方及時干預(yù)，同時應(yīng)結(jié)合我院止吐藥物的使用情況與臨床醫(yī)師共同制定止吐醫(yī)囑成套方案〔19〕，以減少司瓊類藥物使用中不合理醫(yī)囑的比率，保證患者止吐治療的安全、有效和經(jīng)濟。