中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)抑郁障礙研究聯(lián)盟

抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)共病焦慮障礙或共患焦慮癥狀相當(dāng)常見且重要，學(xué)界普遍認(rèn)可抑郁癥存在焦慮因子或焦慮癥狀群，逐漸確立了焦慮性抑郁癥(Anxious Depression)的概念[1]。直到2013年美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition，DSM-5)發(fā)布，焦慮性抑郁癥亞型才有了真正的疾病編碼，作為抑郁障礙的8種特征標(biāo)注之一，稱為抑郁癥伴焦慮痛苦特征(Major Depressive Disorder with Anxious Distress)。研究發(fā)現(xiàn)，37.3%的抑郁癥患者共病某種類型的焦慮障礙，而標(biāo)注為抑郁癥伴焦慮痛苦特征者占74.63%[2]。這類患者抑郁癥狀與焦慮癥狀均較嚴(yán)重，病程遷延，認(rèn)知功能損害明顯，自殺風(fēng)險(xiǎn)更高，所需治療時(shí)間更長且臨床治愈率更低[3～5]。

目前國內(nèi)外已有多個(gè)權(quán)威的抑郁癥治療或管理指南，包括《加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)成人抑郁癥管理指南(2016)》《世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)抑郁癥藥物治療(2017)》《佛羅里達(dá)最佳實(shí)踐指南-成人抑郁癥藥物治療(2017)》《英國精神藥理學(xué)會(huì)(British Association for Psychopharmacology，BAP)抗抑郁藥治療抑郁障礙循證指南(2008修訂版)》《中國抑郁障礙防治指南(第二版)(2015)》[6～10]等，但鮮有提及焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的診治問題。為此，中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)精神病學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)(Chinese Society of Neuroscience & Psychiatry，CSNP)抑郁障礙研究聯(lián)盟組織精神醫(yī)學(xué)學(xué)科的臨床專家，參考上述指南并綜合評價(jià)近年來國內(nèi)外臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)，形成針對伴焦慮痛苦特征抑郁癥診治的專家共識(shí)，希望為臨床實(shí)踐提供借鑒。

1 證據(jù)水平和推薦級別

1.1 證據(jù)水平 根據(jù)臨床研究設(shè)計(jì)及實(shí)施方案，評定其研究結(jié)論的證據(jù)等級：1級證據(jù)，為至少2項(xiàng)足夠樣本量的重復(fù)雙盲(Double Blind，DB)-隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)和/或高質(zhì)量薈萃分析；2級證據(jù)，為至少1項(xiàng)足夠樣本量的DB-RCT和/或薈萃分析；3級證據(jù)，為前瞻性非隨機(jī)對照試驗(yàn)(開放性臨床研究)、病例報(bào)告或回顧性研究；4級證據(jù)，為專家建議/共識(shí)[6]。

1.2 推薦級別 根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度、結(jié)合臨床應(yīng)用的療效與安全性，確定推薦建議：一線推薦，1級證據(jù)+臨床應(yīng)用療效和安全性評價(jià)平衡；二線推薦，3級或以上的證據(jù)+臨床應(yīng)用療效與安全性評價(jià)平衡；三線推薦，4級或以上證據(jù)+臨床應(yīng)用療效和安全性評價(jià)不平衡[6]。

2 臨床評估與診斷

2.1 臨床評估 臨床評估應(yīng)遵循國內(nèi)外相關(guān)指南。針對伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)，可采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)的焦慮/軀體化因子(包括條目10、11、12、13、15和17)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)或者結(jié)合蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁評分量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)和抑郁癥狀調(diào)查表(Inventory for Depressive Symptomatology，IDS)。DSM-5建議臨床醫(yī)生基于診斷標(biāo)準(zhǔn)中5條癥狀出現(xiàn)的條目數(shù)來評估焦慮痛苦的嚴(yán)重程度。此外，世界衛(wèi)生組織心身健康指數(shù)5項(xiàng)(5-item World Health Organization Well-Being Index，WHO-5)、精神障礙初級保健評估患者健康問卷9項(xiàng)(Primary Care Evaluation of Mental Disorders 9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮障礙7項(xiàng)量表(Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale，GAD-7)、焦慮痛苦特征量表(Clinically Useful Depression Outcome Scale to include items capturing the anxious distress specifier，CUDOS-A)和DSM-5焦慮痛苦特征標(biāo)注訪談(DSM-5 Anxious Distress Specifier Interview，DADSI)等，因其操作便捷、敏感且效度良好，也可以用于評估抑郁和焦慮癥狀[11]。見表1。

表1 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的評估工具

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DSM-5將抑郁癥伴焦慮痛苦特征定義為在抑郁發(fā)作或持續(xù)性抑郁障礙(心境惡劣)的大部分日子里，存在下列癥狀中至少2條，且持續(xù)存在2周以上，包括：(1)感到激動(dòng)或緊張；(2)感到異常的坐立不安；(3)因擔(dān)心而難以集中注意力；(4)害怕可能發(fā)生可怕的事情；(5)感覺可能失去自我控制。

3 治療原則與策略

3.1 治療原則 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療與管理應(yīng)遵循國內(nèi)外學(xué)術(shù)組織所發(fā)布指南中關(guān)于抑郁癥的通用原則：在建立醫(yī)患同盟基礎(chǔ)上，實(shí)施基于評估的治療，采取以藥物治療為主、結(jié)合心理治療和物理治療的綜合治療方式，堅(jiān)持全病程治療，關(guān)注社會(huì)功能恢復(fù)等。

3.2 治療策略 目前，部分指南針對焦慮性抑郁癥提出了基于循證證據(jù)的藥物、物理和心理治療推薦。《CANMAT成人抑郁癥管理指南(2016)》推薦具有廣泛性焦慮障礙治療適應(yīng)證的抗抑郁藥應(yīng)用于伴焦慮痛苦特征抑郁癥患者的治療，包括5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)中的帕羅西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭，及5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs)中的文拉法辛和度洛西汀[6]?！禬FSBP抑郁癥藥物治療指南(2017)》提出，對伴有明顯焦慮癥狀或共病焦慮障礙(驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)的抑郁癥患者可采用SSRIs或文拉法辛、三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic Antidepressants, TCAs)或單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)治療[7]。

本共識(shí)按照前述證據(jù)水平和推薦級別標(biāo)準(zhǔn)，綜合評價(jià)國內(nèi)外最新臨床研究文獻(xiàn)，形成了對于伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療建議，詳見表2。

表2 伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)的治療推薦

3.2.1 藥物治療

3.2.1.1 抗抑郁藥單獨(dú)使用 SSRIs：作為常用于抑郁癥一線治療的第二代抗抑郁藥，盡管治療焦慮性抑郁癥的療效或遜于非焦慮性抑郁癥，但研究表明SSRIs對于焦慮性抑郁癥有明確的療效，且?guī)追N不同藥物之間治療效果無顯著差異[12]。推薦SSRIs(氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)為治療焦慮性抑郁癥的一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)。

SNRIs：是抑郁癥、焦慮障礙的一線治療藥物，SNRIs(文拉法辛、度洛西汀)對焦慮性抑郁癥的療效明確，而且文拉法辛的臨床治愈率較SSRIs的氟西汀更高[13]。因此，文拉法辛和度洛西汀獲得一線推薦(1級證據(jù)/一線推薦)。

去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑(Norepine-phrine-Dopamine Reuptake Inhibitor, NDRI)：代表藥物安非他酮，治療焦慮性抑郁癥的療效與SSRIs、SNRIs相當(dāng)，為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)。

去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepre-ssants, NaSSA)：代表藥物米氮平，是抑郁癥的一線治療藥物，但在焦慮性抑郁癥的治療應(yīng)用僅見個(gè)別開放研究報(bào)道，尚缺乏高等級臨床研究證據(jù)。推薦為二線藥物(3級證據(jù)/二線推薦)。

其他抗抑郁藥：包括MAOIs、TCAs與伏硫西汀等。MAOIs(嗎氯貝胺等)臨床很少或不再使用，因此不做推薦；TCAs可用于伴高焦慮水平的抑郁癥患者，然而由于安全性方面的限制，建議作為二線用藥(1級證據(jù)/二線推薦)。目前尚缺乏伏硫西汀治療焦慮性抑郁癥的實(shí)證證據(jù)，暫不推薦。

3.2.1.2 抗抑郁藥聯(lián)合使用 包括文拉法辛與米氮平聯(lián)用(加州火箭燃料，California Rocket Fuel)在內(nèi)的抗抑郁藥組合使用，常作為單藥治療效果欠佳的第二步干預(yù)方案[14]。臨床上，不同抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用于焦慮性抑郁癥非常普遍，但由于聯(lián)用的劑量往往更高，也易導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)[15]。因此，聯(lián)用策略能否用于焦慮性抑郁癥治療尚待研究，暫不推薦。

3.2.1.3 增效藥物 常用的增效藥物包括非典型抗精神病藥、丁螺環(huán)酮、苯二氮類藥物等。(1)非典型抗精神病藥：阿立哌唑、依匹哌唑、喹硫平緩釋片、奧氮平聯(lián)合氟西汀(奧氟合劑)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的增效治療。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)合《CANMAT/國際雙相障礙協(xié)會(huì)(International Society for Bipolar Disorders，ISBD)雙相障礙管理指南(2018)》中非典型抗精神病藥在雙相抑郁中的治療推薦[16]及相關(guān)臨床研究，形成以下推薦：喹硫平緩釋片單藥或增效為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)；阿立哌唑添加治療為一線藥物(1級證據(jù)/一線推薦)[17]；氟西汀聯(lián)合奧氮平(或奧氟合劑)為二線藥物(1級證據(jù)/二線推薦)；依匹哌唑輔助治療為二線治療(1級證據(jù)/二線推薦)[18]；魯拉西酮單藥或添加治療為二線治療(2級證據(jù)/二線推薦)[19]。(2)丁螺環(huán)酮：丁螺環(huán)酮增效治療伴焦慮癥狀的抑郁癥患者具有肯定療效[5,20]，推薦作為增效治療的一線藥物(2級證據(jù)/一線推薦)。(3)苯二氮類藥物：苯二氮類藥物聯(lián)合一種抗抑郁藥可減輕抑郁癥伴有的焦慮癥狀[21,22]。鑒于苯二氮類藥物的藥理特性，臨床使用應(yīng)充分權(quán)衡有效性、不良反應(yīng)及濫用風(fēng)險(xiǎn)。推薦為三線藥物(2級證據(jù)/三線推薦)，且限于短期使用(<4周)。

3.2.2 物理治療 電抽搐治療(Electroconvulsive Therapy, ECT)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation, tDCS)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)(Vagus Nerve Stimulation, VNS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)、磁抽搐治療(Magnetic Seizure Therapy, MST)等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，已經(jīng)逐漸應(yīng)用于抑郁癥及其急癥、難治性患者的治療。目前，rTMS已成為抑郁癥一線治療方式，ECT受限于不良反應(yīng)而為二線推薦。而針對焦慮性抑郁癥，綜合考慮相關(guān)研究證據(jù)，推薦抗抑郁藥聯(lián)合rTMS為一線治療(1級證據(jù)/一線推薦)[23]，聯(lián)合ECT為二線治療(1級證據(jù)/二線推薦)[24]。其他物理治療研究較少，也無充分的臨床使用實(shí)證，暫不推薦。

3.2.3 心理治療 認(rèn)知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)、人際心理治療(Interpersonal Psychotherapy, IPT)是抑郁癥的一線治療，可以作為抗抑郁藥物治療的替代或補(bǔ)充[6]。研究發(fā)現(xiàn)CBT增效治療焦慮性抑郁癥，有效率和臨床治愈率均為30%左右[25,26]。IPT對抑郁焦慮共病具有確切的癥狀改善作用[27]。推薦CBT輔助治療為一線選擇(2級證據(jù)/一線推薦)，IPT輔助治療為二線選擇(3級證據(jù)/二線推薦)。

4 小結(jié)與展望

DSM-5引入抑郁癥亞型與特征標(biāo)注的概念，提示根據(jù)不同抑郁癥亞型或特征來制定個(gè)體化治療策略的重要性。伴焦慮痛苦特征抑郁癥(焦慮性抑郁癥)因其癥狀復(fù)雜、病程遷延、治療棘手，更值得臨床醫(yī)生高度重視，及時(shí)識(shí)別與明確診斷，幫助患者早期控制病情、回歸社會(huì)并減少復(fù)發(fā)。臨床上，需根據(jù)焦慮性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合相關(guān)量表進(jìn)行全面評估。藥物治療是針對焦慮性抑郁癥的主要治療方式，目前SNRIs、SSRIs和安非他酮單藥為一線推薦；阿立哌唑、喹硫平緩釋片、丁螺環(huán)酮為增效治療一線推薦。rTMS、CBT可作為輔助治療時(shí)非藥物治療的一線選擇。需要指出的是，迄今針對焦慮性抑郁癥診治相關(guān)臨床研究遠(yuǎn)非充分，亟待通過開展大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究結(jié)合真實(shí)世界研究獲得更強(qiáng)有力的循證證據(jù)以協(xié)助抑郁癥及其亞型的精準(zhǔn)診斷、個(gè)體化治療及療效預(yù)測；幫助更多的抑郁癥患者走出陰霾，回歸社會(huì)。

聯(lián)盟成員：

劉曉華，彭代輝，王韻，吳彥，方貽儒(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心)；汪作為(上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心)；吳志國(上海德濟(jì)醫(yī)院)；張克讓，王彥芳(山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；郭文斌(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；施劍飛(杭州市第七人民醫(yī)院)；馬現(xiàn)倉(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；蘇允愛(北京大學(xué)第六醫(yī)院)；榮晗，張迎黎(深圳市康寧醫(yī)院)；徐佳(哈爾濱市第一?？漆t(yī)院)；楊曉東(山東省精神衛(wèi)生中心)；李毅(武漢市精神衛(wèi)生中心)