高 敏 桑文華 徐保彥

抑郁癥是一種常見的精神疾病，通常治療周期較長，并且有些患者對抗抑郁藥物治療缺乏反應。因此，在抗抑郁藥物治療初始時進行療效預測具有重要意義。目前，已發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)生理學、神經(jīng)影像學和其他因素與抗抑郁藥物治療相關，但還沒有一個生物指標被證明能夠達到作為臨床預測指標的有效性水平[1]。抑郁癥相關的生物標志物尚在探索中，腦電圖衍生的額葉α波不對稱(Frontal Alpha Asymmetry ，F(xiàn)AA)預測指標在臨床應用中具有便捷、使用范圍廣、價格低廉、安全、可重復檢測等諸多優(yōu)點[2]。因此，就目前抑郁癥生物標志相關研究中，F(xiàn)AA指標對臨床醫(yī)生來說是實用性最強的指標之一[3]。

1 FAA原理

功能磁共振成像證實了腦電α功率與局部腦活動的反比關系，即增強的腦電功率反映大腦某一區(qū)域的活動受到抑制[4]。左額葉皮質激活增加與積極的情感或接近行為相關，而右額葉皮質激活增加與消極情感或退縮系統(tǒng)有關，因此右額葉激活程度增加將導致消極情感或退縮行為[5]。靜息狀態(tài)的FAA利用了以接近相關的動機和以情感為基礎的基本生物行為原理，對識別以動機缺乏(例如抑郁癥)為精神病理學風險的高危人群具有預測價值[6]。

Henriques JB等[7]最早發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者比健康人左側額葉激活減弱，后來有關功能和代謝成像技術的相關研究結果進一步驗證了他們的發(fā)現(xiàn)[8]。通過比較左右半球相應頻帶α功率百分比，將α波不對稱性定義為橫向指數(shù)[9]，計算方法為左右大腦半球各自額葉α功率的差值除以其功率之和[A=(P右-P左)/(P右+P左)，P右、P左為相應電極α功率][10]。

2 FAA對抑郁癥診斷作用

許多研究已經(jīng)報道抑郁癥患者與健康人相比左額葉皮質激活明顯減弱[11～14]。Spironelli C等[15]利用語言這一普遍的生物學指標評估精神疾病患者大腦皮層的改變，研究結果證實了抑郁癥患者左額葉皮質激活減弱的假設。抑郁癥患者左額葉皮質活動減弱與負性情緒、行為抑制呈正相關，與行為激活敏感度降低呈負相關[14]。但也有研究并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左額葉皮質活動減弱[16]，甚至觀察到抑郁癥患者左額葉皮質活動增加、右額葉皮質激活減弱[17]。最近一項Meta分析表明FAA不能可靠地區(qū)分抑郁與非抑郁患者，因此，F(xiàn)AA指標不能作為抑郁癥的通用診斷生物標志[18]。這些研究結果的異質性可能與性別差異有關，有研究指出FAA指標存在一定的性別差異，女性抑郁癥患者比健康女性表現(xiàn)出相對更大的額葉α波不對稱性，但男性抑郁癥患者與健康男性的FAA指標比較，差異不存在統(tǒng)計學意義[19]。Miller A等[20]比較了兒童期發(fā)病的抑郁癥患者與健康人的FAA指標，他們的研究結果支持抑郁癥患者左額葉皮質激活減弱、右額葉皮質激活增加，但這種關系只在女性患者中存在；相反，兒童期發(fā)病的抑郁癥男性患者表現(xiàn)為左額葉皮質激活增加。男性和女性在臨床癥狀和病史方面的差異可能是腦電圖不對稱的性別差異的原因[20]。

Goldstein BL等[21]的研究結果表明有抑郁癥病史的母親和無抑郁癥病史的母親所生子女在幼兒早期的FAA發(fā)展軌跡不同，提示FAA指標可能是一個隨著發(fā)育而變化的動態(tài)風險標記物。Grünewald BD等[22]研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者與成年抑郁癥患者不同，成年抑郁癥患者左側額葉皮質激活減弱，而青少年抑郁癥患者表現(xiàn)出右額葉皮質激活減弱，但該研究只納入20例青少年抑郁癥患者，樣本量較少。情感障礙理論強調情緒調節(jié)在抑郁癥發(fā)生和發(fā)展中的重要性[23]，由于FAA被認為是情緒反應的指標，因此，情緒調節(jié)可能會影響α波不對稱與抑郁癥的關系[10]。而FAA與抑郁癥的關系研究結果不一致可能的解釋是情緒調節(jié)的作用[23]，女性抑郁癥患者右額葉激活增加反映了以退縮和快感缺乏為特征的調節(jié)傾向；而男性抑郁癥患者反映出的左額葉皮質活動增加反映出這類患者更傾向于與接近相關的調節(jié)傾向，以分散自己的注意力或抵御挑戰(zhàn)[20]。另外，不同α頻率范圍的不對稱指標在抑郁癥中的作用尚不清楚，相關研究表明α波頻帶可分為低α(8～10 Hz)頻帶和高α(10～12 Hz)頻帶[24]。低α頻帶被認為與注意力轉移狀態(tài)相關，而高α頻帶則代表更局部的與任務相關的特定認知，如語義記憶[25]。因此，α波頻帶的不對稱指標或許可以解釋既往研究結果的不一致性，并可能有助于進一步澄清α波不對稱與抑郁癥之間的關系[10]。

3 FAA對抗抑郁藥物療效的預測

van der Vinne N等[18]對于FAA作為抑郁癥診斷生物指標提出質疑，他們認為FAA評估預后比作為診斷性生物標記物可能更有前途。Lee HS等[26]的研究認為左額葉皮質激活增加的患者治療反應好，緩解率高；而左額葉皮質激活較低的抑郁癥患者有可能與不良預后相關。Arns M等[27]發(fā)現(xiàn)FAA的性別特異性效應，其中左額葉皮質激活增加僅與女性對選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs)反應良好和病情緩解有關，而在男性抑郁癥患者未發(fā)現(xiàn)這種預測能力；另外，在五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs)類文拉法辛治療中也未發(fā)現(xiàn)FAA對其療效的預測作用[27]。FAA是一個穩(wěn)定的指標，適用于抑郁狀態(tài)、時間、抗抑郁藥物的使用和藥物變化情況下的性別特異性治療預測，由于治療反應的預后與測量時刻無關，F(xiàn)AA可以作為優(yōu)化抑郁癥治療的一個強有力的生物標志物[18]。未來的研究應該進一步調查這種性別和藥物類別特異性效應的基礎，例如探究5-羥色胺能基因型和FAA的差異，以及左右額葉連通性的差異[27]。

4 FAA與抑郁特征

4.1 FAA與抑郁嚴重程度 眾多研究指出FAA與抑郁癥病情嚴重程度相關[28～30]。Lee HS等[26]的研究結果顯示F7/F8通道FAA值與抑郁嚴重程度評分呈正相關[該研究中A=(P左-P右)/(P左+P右)×100，P左、P右各指相應腦電極上相應頻段的絕對功率]。許多使用抑郁評定量表的FAA研究都報告了重度抑郁癥的研究結果，輕度抑郁癥患者沒有表現(xiàn)出FAA，而只有抑郁癥狀評定量表為重度的抑郁癥患者表現(xiàn)出FAA，這在某種程度上證實了FAA與抑郁癥的關系僅限于重度抑郁癥患者[31～34]。非臨床人群的相關研究表明右額葉激活增加，抑郁和焦慮癥狀的嚴重程度升高[35]。

4.2 FAA與焦慮癥狀 Adolph D等[35]提出無論是否共病抑郁癥狀，焦慮似乎都與右額葉皮質激活增加有關，這或許可以解釋先前關于抑郁癥FAA研究結果的不一致，因為先前大多研究均未提及共病焦慮癥狀。Feldmann L等[36]對青少年抑郁癥患者FAA指標進行了研究，該研究包含34名健康對照者、16例無共病焦慮障礙的抑郁癥緩解期青少年、22例無共病焦慮障礙的急性抑郁癥青少年和23例急性抑郁癥合并焦慮障礙青少年，研究結果發(fā)現(xiàn)與健康青少年相比，只有急性抑郁癥合并焦慮障礙的青少年右額葉皮質激活增加，左額葉皮質激活減弱。因此，在未來的研究中，應將焦慮和抑郁的測量都包括在內[35]。

4.3 FAA與抑郁亞型 Lee HS等[26]指出與具有不太嚴重憂郁特征的患者相比，具有更嚴重憂郁特征的患者左額葉皮質激活減弱、右額葉活動增強且與憂郁特征相關，表明FAA測量可以用于區(qū)分抑郁癥的特定亞型。Park Y等[37]認為左額葉皮質活動增加可能代表伴非典型特征的抑郁癥個體，這種抑郁癥具有撤退模式相關的生物學基礎。因此，研究抑郁癥不同亞型間FAA的差異是有重要意義的。

4.4 FAA與認知功能 FAA指標也可能是抑郁癥患者認知功能的有力預測因子。Scanlon GC等[38]的研究結果指出，抑郁癥患者心理生理平衡的破壞，反映在FAA的改變，即抑郁癥患者右額葉皮層激活增加與抑郁癥患者的認知障礙有關。

4.5 FAA與自殺 近年來，F(xiàn)AA(特別是低α波段8～10 Hz)指標被認為能反映抑郁癥患者的自殺行為[37]。有自殺傾向的女性青少年左額葉皮質激活減弱，而健康青少年女性左額葉皮質活動較強[39]。有學者對沉船事故后有無自殺意念喪親家屬的FAA指標進行檢查，研究結果表明伴自殺意念的喪親家屬左額葉皮質激活減弱，右額葉皮質激活增加[40]。Iosifescu DV等[41]的研究結果表明在SSRI治療后自殺意念惡化的受試者與自殺意念改善的受試者相比，其基線左側額葉θ+α功率更高，合并θ+α功率的左右不對稱與基線以來自殺意念的變化相關，即使在調整了抑郁癥嚴重程度和所使用的SSRIs藥物時也是如此，因此，他們認為治療FAA參數(shù)可預測抑郁癥患者SSRIs治療期間自殺意念的惡化[41]。Park Y等[37]將抑郁癥患者分為左優(yōu)勢組(左半球α功率增大，即左額葉皮質激活減弱)和右優(yōu)勢組(右額葉α功率增大，即右額葉皮質激活減弱)，研究結果發(fā)現(xiàn)僅在左優(yōu)勢組才發(fā)現(xiàn)FAA與自殺行為之間的關系，而在右優(yōu)勢組FAA指標與自殺的關系不顯著。Roh SC等[42]的研究結果與早期研究[39，41]結果不同，他們認為抑郁癥患者的FAA受自殺意念的影響，不伴自殺意念的抑郁癥患者左額葉皮質激活減弱，伴自殺意念的抑郁癥患者左額葉皮質活動增加，自殺意念能夠減輕抑郁癥狀對FAA的影響，未來對FAA的研究中，自殺意念應該被視為中介因素[42]。導致研究結果不同的原因有很多，可能與各項研究所選研究對象不同有關，另外共病焦慮也可能影響研究結果。較高的焦慮量表評分與相對左額葉激活減弱、右額葉激活增加有關，抑郁和焦慮癥狀的嚴重程度僅在伴有自殺意念的抑郁癥患者中與FAA相關[42]。

5 基于FAA指標治療抑郁癥新方法

有研究采用神經(jīng)反饋訓練試圖使FAA指標增加，經(jīng)過這項訓練后低FAA組表現(xiàn)出FAA值增高(即左額葉激活增加、右額葉激活減弱)，同時其負性情緒和焦慮癥狀一致性減少，這為臨床環(huán)境中使用FAA神經(jīng)反饋來減少負面情緒和焦慮癥狀提供了強有力的理論基礎[43]。而隨后在利用同步實時功能磁共振成像和腦電神經(jīng)反饋進行重度抑郁障礙患者的情緒自我調節(jié)訓練的任務中，抑郁癥患者的FAA值升高，其左額葉皮質激活增強，訓練后患者的抑郁癥狀和總體情緒障礙明顯減少，進一步證實功能磁共振成像和腦電神經(jīng)反饋具有治療抑郁癥的潛力，提供了FAA角度開發(fā)治療抑郁癥的新方法[44]。

6 展望

國外近年有關FAA指標在抑郁癥中的研究越來越多，但國內這一指標仍存在空白，尚未檢索到有關FAA與抑郁癥相關的中文文獻。眾多研究已經(jīng)證明其與抑郁癥的診斷、療效預測以及癥狀特征的關系，甚至有研究指出其可為探索抑郁癥治療方法提供新思路。目前，盡管相關研究證明其與抑郁癥的關系，但研究結果不盡相同。因此，在臨床實踐或研究中使用FAA作為生物標記物應更加注意FAA與抑郁癥狀特征的關系，同時也要控制藥物對研究結果的影響。另外，不同電極位點代表不同腦區(qū)活動，建議對FAA進行進一步研究時應注意電極位點的選擇。在后續(xù)研究中應增加樣本量以評估FAA指標對抗抑郁藥物療效的預測作用。除此之外，未來的研究還應考慮到遺傳傾向、家族史、抑郁類型等因素的影響。