陳 盈 楊曉燕 張金山 陳連華 石 紅

（肥城市中醫(yī)醫(yī)院，山東 肥城271600）

高血壓是我國患病率較高、致殘率較高以及疾病負(fù)擔(dān)較重的慢性疾病，是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，據(jù)《中國心血管病報(bào)告2017》概要推算我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中高血壓患者高達(dá)2.7億[1]，全國每年因血壓升高導(dǎo)致的過早死亡人數(shù)高達(dá)200余萬，每年直接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)366億[2]。據(jù)調(diào)查顯示[3]高血壓控制率僅為16.8%，如何為患者選擇安全有效的降壓藥是臨床醫(yī)師面臨的重要問題。遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明基因遺傳變異是造成個(gè)體藥物反應(yīng)差異的主要原因[4]。因此，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生具有重大意義。本文旨在研究臨床上常用的5大類降壓藥物的相關(guān)基因多態(tài)位點(diǎn)的分布特征，為降壓藥物在不同基因型高血壓患者中的合理使用提供理論基礎(chǔ)，輔助臨床為患者制定更加合理的用藥方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1-12月在肥城市中醫(yī)醫(yī)院診治的894例高血壓患者為研究對象，其中男性491例，女性403例，均為漢族?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg；年齡≥18周歲。

1.2 方法

抽取患者靜脈血3m L，采用測序反應(yīng)通用試劑盒（SNP-U6）（西安天隆科技有限公司），采用微測序法對CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP2C9*3、AGTR1 (1166A>C）、ACE（I/D）、CYP3A5*3、NPPA（T2238C）共7個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行多態(tài)性的定性檢測，實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。所用儀器為Fascan多通道熒光定量分析儀（西安天隆科技有限公司），所用試劑為測序反應(yīng)通用試劑盒（SNP-U6）（西安天隆科技有限公司）

1.3 觀察指標(biāo)

應(yīng)用微測序技術(shù)進(jìn)行降壓藥物相關(guān)7個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行分析，比較不同性別、不同地區(qū)以及不同民族高血壓患者基因型頻率和等位基因頻率的分布情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各等位基因頻率采用頻數(shù)計(jì)算法計(jì)算，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)。采用SPSS25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同性別高血壓患者之間各等位基因頻率的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組高血壓患者的基線資料比較采用t檢驗(yàn)分析。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 高血壓患者一般資料比較

894例高血壓患者在性別、年齡、入院收縮壓和舒張壓一般資料上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 894例高血壓患者一般資料比較（±s）

表1 894例高血壓患者一般資料比較（±s）

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2.2 基因型及各基因位點(diǎn)頻率分布情況

894例高血壓患者的高血壓藥物相關(guān)基因的多態(tài)性分布，包括β-受體阻滯劑相關(guān)基因CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C），ARB相 關(guān) 基 因CYP2C9*3、AGTR1（1166G>C）,，ACEI相 關(guān) 基 因ACE（I/D），鈣離子通道阻滯劑相關(guān)基因CYP3A5*3、NPPA（T2238C），利尿劑相關(guān)基因NPPA。CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP3A5*3突變頻率較高，分別為47.54%、71.14%、72.48%；CYP2C9*3、AGTR1(1166G>C)，NPPA（T2238C）突變頻率較低，分別為5.37%、5.48%、0.22%。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 降壓藥物相關(guān)基因的基因型及等位基因頻率分布[n(%)，n=894]

2.3 不同性別的高血壓患者基因多態(tài)性比較

894例高血壓患者中，男性491例，女性403例。男性和女性相比，降壓藥物相關(guān)基因的頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 降壓藥物相關(guān)基因的基因型及等位基因在不同性別中的頻率分布[n(%)，n=894]

2.4 不同地域高血壓患者基因多態(tài)性比較

比 較 CYP2D6*10、ADRB1（1165G >C）、CYP2C9*3、AGTR1（1166G>C）和 ACE(I/D)、CYP3A5*3、NPPA 7個(gè)等位基因在不同地區(qū)高血壓患者中的頻率分布情況，分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表4。

表4 降壓藥物相關(guān)基因的基因位點(diǎn)在不同地域中的頻率分布（n=894）

2.5 不同民族高血壓患者基因多態(tài)性比較

比較AGTR1（1166A>C）等位基因在漢族、蒙古族、布依族三個(gè)民族高血壓患者中的分布頻率，結(jié)果顯示AGTR1（1166A>C）等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；比較ACE（I/D）等位基因在漢族、蒙古族高血壓患者中的分布頻率，結(jié)果顯示ACE（I/D）等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；比較CYP3A5*3等位基因在漢族、哈薩克族、維吾爾族三個(gè)民族的高血壓患者中的分布頻率，結(jié)果顯示CYP3A5*3等位基因的分布頻率有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)果見表5。

表5 降壓藥物相關(guān)基因的基因位點(diǎn)在不同民族中的頻率分布（n=894）

3 討 論

藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點(diǎn)基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過影響藥物在體內(nèi)的濃度以及敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體化差異。本研究分析了與臨床上常用的5大類降壓藥物相關(guān)的7個(gè) 基 因 CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP2C9*3、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、CYP3A5*3和NPPA（T2238C）多態(tài)性位點(diǎn)在肥城地區(qū)高血壓患者中的分布情況，為指導(dǎo)本地區(qū)高血壓患者合理安全用藥提供了一定的遺傳學(xué)依據(jù)。

β-受體阻滯劑常用于伴有快速心率失?；蛐乃サ母哐獕夯颊撸@類藥物主要通過CYP2D6酶進(jìn)行代謝，在亞洲人群中以CYP2D6*10為主要突變位點(diǎn)[12]。*10突變會(huì)導(dǎo)致酶活性下降，從而導(dǎo)致代謝降低，血藥濃度升高，降壓效果增強(qiáng)，同時(shí)也會(huì)造成不良反應(yīng)增加。β1腎上腺受體（β1-AR）是β受體阻滯劑藥物的靶點(diǎn)，編碼β1-AR的基因ADRB1具有基因多態(tài)性，C等位基因的突變會(huì)導(dǎo)致β1-AR對β受體阻滯劑的敏感性增高。本研究結(jié)果顯示肥城地區(qū)高血壓人群中CYP2D6*10、ADRB1的突變頻率分別為47.54%和71.14%，說明肥城地區(qū)高血壓患者代謝酶活性較低，受體敏感性高，提示臨床此類患者為β-受體阻滯劑敏感型，應(yīng)用β受體阻滯劑的降壓效果較好，但應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑（ARB）類藥物是治療糖尿病高血壓的一線藥物。CYP2C9是此類藥物主要的代謝酶，其等位基因分布具有明顯的種族、人群和地域性差異。在中國以及東亞人群中，CYP2C9基因型以CYP2C9*3為主要突變類型[13]，CYP2C9*3突變會(huì)導(dǎo)致酶活性降低，從而藥物代謝能力降低?？驳厣程?、厄貝沙坦、纈沙坦等經(jīng)攜帶有突變位點(diǎn)的患者服用后，由于代謝降低，造成體內(nèi)藥物濃度高，不良反應(yīng)增加，應(yīng)適當(dāng)減量。在ARB類藥物中需注意氯沙坦，由于氯沙坦是一種前體藥物，必須經(jīng)CYP2C9代謝為具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物后才能發(fā)揮降壓作用，因此CYP2C9*3突變患者服用氯沙坦時(shí)需要增加劑量以增強(qiáng)降壓療效。血管緊張素Ⅱ受體-1（AT1R）是ARB類藥物的作用靶點(diǎn)，編碼AT1R的基因?yàn)锳GTR1，AGTR1 C等位基因在亞洲人群中的突變頻率為9%[14]。本研究結(jié)果顯示肥城地區(qū)高血壓患者CYP2C9*3突變頻率為5.37%，AGTR1 C等位基因突變頻率為5.48%，說明肥城地區(qū)高血壓患者代謝酶活性和受體敏感性均屬于正常水平，提示臨床應(yīng)用ARB類藥物時(shí)可使用常規(guī)劑量。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物是腎實(shí)質(zhì)性高血壓的首選藥物，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）而起降壓作用[15]。ACE基因存在插入（I）和缺失（D）兩種等位基因，有3種基因型：II、ID、DD。ACE基因I/D的多態(tài)性對血漿ACE活性的變化有非常重要的影響，研究顯示，DD型ACE的活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，基因的多態(tài)性會(huì)對藥物療效產(chǎn)生顯著影響[16]。本研究結(jié)果顯示肥城地區(qū)高血壓患者ACE D等位基因的發(fā)生頻率為39.88%，說明肥城地區(qū)多數(shù)高血壓患者對ACE活化能力屬于正常水平，提示臨床應(yīng)用ACEI類藥物時(shí)可使用常規(guī)劑量。

鈣離子通道阻滯劑和利尿劑是老年高血壓治療的首選藥物。鈣離子通道阻滯劑主要經(jīng)CYP3A5酶代謝，CYP3A5*3*3純合突變型可引起CYP3A5酶表達(dá)量明顯下降[17，18]，從而代謝降低，導(dǎo)致降壓效果增強(qiáng)。有項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[19]，腎移植后高血壓人群中CYP3A5基因多態(tài)性純合突變的患者使用氨氯地平后舒張壓下降值顯著大于野生型患者。房利鈉素前體A（NPPA）基因多態(tài)性對鈣離子通道阻滯劑和利尿劑的降壓效果都有影響。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，NPPA T2238C突變患者對利尿劑的反應(yīng)更為敏感，而非突變者對鈣離子拮抗劑效果更好。本研究顯示，肥城地區(qū)高血壓人群中CYP3A5*3的突變頻率為72.48%，且NPPA T2238C基因非突變率高達(dá)99.78%，說明大多數(shù)患者藥物代謝能力比較低，且對鈣離子通道阻滯劑類藥物較敏感，故臨床用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少劑量。

本研究通過分析5大類降壓藥物7個(gè)相關(guān)基因多態(tài)性在肥城地區(qū)894例漢族高血壓人群中的頻率分布，為指導(dǎo)本地區(qū)高血壓患者的合理用藥提供了遺傳學(xué)依據(jù)，通過比較不同性別，不同區(qū)域的人群分布特征發(fā)現(xiàn)高血壓藥物相關(guān)基因分布頻率與性別以及地域無關(guān)，但針對AGTR1、ACE、CYP3A5基因進(jìn)行不同民族的比較時(shí)發(fā)現(xiàn)CYP3A5基因存在民族差異性，為不同民族的高血壓人群治療方案提供了一定依據(jù)，當(dāng)然，本研究存在一定的局限性，檢測樣本量偏少，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究，為高血壓患者的個(gè)體化藥物治療提供更堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。