宋 耕

1 病例資料

病例1：患者，女性，64歲，2016年4月曾行宮頸癌根治術(shù)，病理檢查：鱗癌(2級(jí))，局限于宮頸內(nèi)，侵及深層達(dá)7 mm，切緣及盆腔淋巴結(jié)(27枚)均未見(jiàn)癌累及，術(shù)后未治療。2019年1月出現(xiàn)右側(cè)腰背部酸脹，腹、盆腔MRI：右側(cè)腎盂積水，輸尿管下段盆腔右側(cè)腫塊。此后至2019年9月行奈達(dá)鉑(第1～2天)60 mg+替吉奧(第1～14天，一天2次)40 mg，化療6周期，并針對(duì)盆腔腫塊行放療治療，DT 50 Gy/25f，評(píng)效部分緩解。2020年2月25日復(fù)查CT：宮頸癌病灶穩(wěn)定，肝臟新發(fā)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶。2月27日行紫杉醇(第1、8天)120 mg+卡鉑(第2天)500 mg，化療1周期，出現(xiàn)IV°中性粒細(xì)胞減少，對(duì)癥處理后緩解。2020年3月29日、4月18日分別行卡瑞利珠單抗(第1天)200 mg，治療2周期，4月25日出現(xiàn)Ⅰ級(jí)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生，未處理。2020年6月19日復(fù)查CT：肝臟病灶明顯縮??；6月22日、8月7日分別行卡瑞利珠單抗(第1天)200 mg，治療2周期，9月13日復(fù)查CT：肝臟病灶穩(wěn)定(圖1)，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生仍為Ⅰ級(jí)。

圖1 肝臟CT(箭頭示肝臟病灶位置)

病例2：患者，女性，36歲，2018年10月因陰道不規(guī)則流血行宮頸活檢，病理檢查：低分化鱗癌。PET-CT檢查：宮頸癌，左側(cè)膈肌腳后、腹膜后、雙側(cè)髂血管旁、左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。行介入治療止血并順鉑(第1～3天)30 mg +替吉奧(第1～14天，一天2次)60 mg，化療5個(gè)周期，評(píng)效部分緩解。2019年7月CT檢查：宮頸腫瘤病灶進(jìn)展。行盆腔大野外照射，DT 50 Gy/25f，后裝照射600 cGy×5次，白蛋白結(jié)合型紫杉醇(第1、8天)200 mg+雷替曲塞(第1天)4 mg，化療2周期。2019年10月26日復(fù)查CT：宮頸及腹盆腔淋巴結(jié)病灶縮小，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；10月30日、11月29日分別行卡瑞利珠單抗(第1天)200 mg，治療2周期，11月20日出現(xiàn)Ⅱ級(jí)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生，破潰時(shí)局部云南白藥止血。2020年1月3日復(fù)查CT：宮頸病灶稍縮小，腹、盆腔淋巴結(jié)較前相仿，肝臟病灶明顯縮小；1月8日卡瑞利珠單抗(第1天)200 mg，治療1周期，后因新冠肺炎疫情來(lái)院不便而中斷治療。2020年5月24日復(fù)查CT：病灶穩(wěn)定；5月25日、7月11日分別行卡瑞利珠單抗(第1天)200 mg，治療2周期。2020年8月25日復(fù)查CT：病灶穩(wěn)定(圖2)，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生仍為Ⅱ級(jí)。

圖2 肝臟CT(箭頭示肝臟病灶位置)

2 討論

宮頸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，早期患者可通過(guò)手術(shù)或放療而治愈；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則不可治愈，多以姑息性化療或放療為主，常用化療藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類及紫杉類，客觀有效率一般為10%～20%，且緩解持續(xù)時(shí)間短，聯(lián)合抗血管生成類藥物雖在一定程度上改善了療效，但Ⅳ期宮頸癌的5年生存率仍不到20%。

近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中獲得了明顯的進(jìn)展，基于KEYNOTE-158研究，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)perbrolizumab治療程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表達(dá)陽(yáng)性的晚期難治性宮頸癌，該研究的客觀有效率為14.3%，中位隨訪時(shí)間10.2個(gè)月，尚未獲得中位緩解持續(xù)時(shí)間。國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療宮頸癌的研究尚少，本組2例患者在二線化療后使用卡瑞利珠單抗仍能取得3個(gè)月和8個(gè)月的緩解持續(xù)時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間至少為6個(gè)月和10個(gè)月，療效理想。病例2患者在因疫情中斷治療4個(gè)月的情況下仍保持有效，也反映了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)勢(shì)。2例患者均未檢測(cè)腫瘤組織的PD-L1，但有文獻(xiàn)報(bào)道宮頸鱗癌中PD-L1的表達(dá)率為50%～80%，如PD-L1可做為宮頸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，則多數(shù)宮頸癌患者有可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益，從經(jīng)濟(jì)角度考慮也可直接嘗試用藥，且卡瑞利珠單抗目前獲批的適應(yīng)證均不要求檢測(cè)PD-L1。但PD-L1在宮頸癌中的高表達(dá)可能反而提示其無(wú)法準(zhǔn)確地篩選出治療有效者，還需研究其他療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，如高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)或腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)等。

相比于其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng)，有可能預(yù)測(cè)治療有效。本研究?jī)H為個(gè)案報(bào)道，雖2例治療有效者都發(fā)生此副反應(yīng)，但無(wú)法判斷其是否可作為卡瑞利珠單抗治療宮頸癌的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。與文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生有“自限性”不同，本組2例患者在治療期間始終存在，均已超過(guò)半年。

宮頸癌常見(jiàn)盆腔及后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)，但預(yù)后明顯差于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，中位生存期約3～10個(gè)月，對(duì)其他實(shí)體瘤而言，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后不良。本組病例的肝臟病灶均接近完全緩解，明顯優(yōu)于二線之后的化療，后續(xù)值得開(kāi)展進(jìn)一步研究評(píng)估卡瑞利珠單抗治療晚期宮頸癌的效果。