（信達(dá)生物制藥集團(tuán)，江蘇蘇州 215128）

注射用水廣泛應(yīng)用于制藥生產(chǎn)的配液、清洗等工藝過程中，WHO 和各國藥典提出了注射用水質(zhì)量的最低要求。基于風(fēng)險識別的注射用水制備、儲存和分配系統(tǒng)的設(shè)計對降低質(zhì)量風(fēng)險至關(guān)重要，應(yīng)識別出注射用水制備、存貯、分配、使用和控制整個生命周期各環(huán)節(jié)各階段的風(fēng)險和削減措施并在設(shè)計中體現(xiàn)。

分配系統(tǒng)設(shè)計要滿足URS，符合標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范并滿足以下要求：

（1）維持化學(xué)物質(zhì)和微生物數(shù)量在可接受限值范圍內(nèi)，最小化微生物生長的環(huán)境和條件；

（2）滿足使用點流速、壓力、溫度的需要，適應(yīng)使多用點的瞬時不同用水需求；

（3）確保系統(tǒng)可靠并最小化對運行的潛在影響，降低初始投資和運行成本。

在具體設(shè)計過程中，還要考慮以下因素：

（1）系統(tǒng)的配置：單個或多個循環(huán)系統(tǒng)、使用點需求、冷卻需求（單點、子循環(huán)或多個分支換熱器組合）、再熱需求和二次循環(huán)等；

（2）使用點溫度、壓力、流速細(xì)節(jié)，決定換熱器、泵、流體裝置和部件等；

（3）使用點安裝方式便于保護(hù)、維護(hù)、取樣和清潔。

1 分配系統(tǒng)存儲和循環(huán)溫度探討和設(shè)計

中國GMP（2010）第九十七條“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)”[1]，中國藥典（2020）[2]也在此基礎(chǔ)上提出了更具體的要求。歐盟GMP 附錄1 （2008）第59 條“注射用水應(yīng)該以防止微生物滋生的方式生產(chǎn)、儲存、分配，如在70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)”[3]。

美國FDA 高純水檢查指南（1993）提及“65～80 ℃熱循環(huán)可以認(rèn)為是自消毒”[4]，在第IX 管道章節(jié)討論了“盲端”與循環(huán)溫度的關(guān)系，提到65～80 ℃熱循環(huán)、65～75 ℃熱循環(huán)兩個溫度范圍，即盲端長徑比（L/D）越小，溫度可以相對較低。

1.1 分配系統(tǒng)決策樹和不同配置方案概念

上述藥典和GMP 規(guī)范都提到“70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)”，而制藥的生產(chǎn)實際需求是：常溫（20～25 ℃）使用點多 、用水量大，傳統(tǒng)的單點管中管換熱器或列管式換熱器存在溫度控制精度低、壓降大、投資高的局限，需要我們在設(shè)計前期進(jìn)行系統(tǒng)配置的規(guī)劃和決策。

我們可以參考國際制藥工程師協(xié)會基本指南4《水和蒸汽系統(tǒng)》（2019 版）[5]推薦的決策樹工具，梳理出一個最適合特定工藝需求的備選方案，評估哪個配置是最能滿足用戶需求和給定的條件，見圖1。

基于上述決策樹的梳理，結(jié)合國際制藥工程實踐，我們針對兩個注射用水各使用點車間工藝對溫度、流量的不同需求，梳理出兩個案例的系統(tǒng)配置和消毒方式，見表1。

1.2 不同案例分配系統(tǒng)溫度控制策略和設(shè)計

根據(jù)系統(tǒng)配置方案，我們進(jìn)一步細(xì)化了兩個案例系統(tǒng)儲罐和循環(huán)管路設(shè)計溫度，見表2。這兩個案例不同于ISPE 推薦的配置概念流程圖，部分有相通之處，在各個環(huán)節(jié)做了細(xì)致的風(fēng)險分析、設(shè)計計算和工程設(shè)計，重點是不同用水工況或生產(chǎn)模式下溫度的設(shè)置和控制。

圖1 分配系統(tǒng)決策樹Fig.1 Distribution decision flow chart

表1 案例分配系統(tǒng)配置Tab.1 Configuration of distribution system case

表2 案例分配系統(tǒng)溫度Tab.2 Temperature of distribution system case

分配系統(tǒng)A 包括高溫循環(huán)1 和常溫循環(huán)2（冷和再熱循環(huán)）和兩個平行并列循環(huán)管路，共用一個熱存儲罐。高溫?zé)嵫h(huán)1 全部是熱使用點（70～75 ℃）。常溫循環(huán)2 全部是冷使用點（20～25 ℃），我們設(shè)計生產(chǎn)模式和非生產(chǎn)兩種模式，生產(chǎn)模式下供水溫度自動降到20～25 ℃，而且通過比例調(diào)節(jié)閥，循環(huán)中有20%～30%的常溫注射用水回儲罐再熱消毒；在非生產(chǎn)模式下系統(tǒng)自動升溫到70～75 ℃循環(huán)。系統(tǒng)流程如圖2 所示。

分配系統(tǒng)B 包括熱分配+冷子循環(huán)和一個熱存儲罐。分配系統(tǒng)包含若干個熱使用點、若干個單點冷卻使用點、3 個子循環(huán)（Sub-loop）。每個子循環(huán)又有若干個冷用點，其中一個使用點用水時，子循環(huán)溫度降到20～25 ℃，除了使用點用水，有一定量的常溫水回到主循環(huán)。這個系統(tǒng)的主管路較長，且主管水溫會受到各個子循環(huán)低溫影響，為保證主管回水溫度高于70 ℃，通過模擬計算，確定了儲罐溫度為80～85 ℃。系統(tǒng)流程如圖3 所示。

2 分配系統(tǒng)流速探討和設(shè)計

合理的流速既要保證分配系統(tǒng)內(nèi)：（1）流速應(yīng)該達(dá)到湍流以控制微生物的滋生。（2）系統(tǒng)供水能力要滿足在最大用水量時管路內(nèi)不形成負(fù)壓。ISPE指南《水系統(tǒng)》（2019）第8.6.2：“常溫分配管道中的最低流速按0.9 m/s（或3ft/s）設(shè)計已經(jīng)過時?，F(xiàn)在的趨勢是基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的”[5]。

雷諾數(shù)計算公式為：

其中ν—— 管道流速， m/s；

d——管道直徑， m；

ρ——流體密度， kg/m3；

μ——動力黏度， Pa·s

圖3 案例分配系統(tǒng)BFig.3 PFD of distribution system case B

通常雷諾數(shù)大于4 000 即達(dá)到湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10 000 即達(dá)到完全湍流狀態(tài)，0.9 m/s 條件下的雷諾數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了湍流臨界值，過大的流速也會帶來流動摩擦損失。我們做了不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)計算表格，從表中可以看出，同一管道規(guī)格、同一流速下，溫度變化對雷諾數(shù)變化很大（主要是動力黏度變化）可以作為設(shè)計復(fù)核的參考，見表3。

表3 不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)Tab.3 Reynolds number at various diameter， velocity and temperature

在具體工程設(shè)計中，需要設(shè)定回水總管、子循環(huán)或支路的雷諾數(shù)下限值和流速下限值，然后綜合計算、平衡；尤其是子循環(huán)系統(tǒng)，允許在上游使用點用水時，下游使用點短時間的低流速和常溫。如案例B，我們設(shè)計的條件是：

（1）主循環(huán)流速≥0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000；

（2）子循環(huán)不用水時流速≥0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000（水溫≥70 ℃）；

（3）子循環(huán)用水時使用點后的管道流速≥0.3 m/s 且雷諾數(shù)≥10 000（水溫20～25 ℃）；

設(shè)計時要用軟件或表格模擬和校核系統(tǒng)流量、流速、溫度、雷諾數(shù)，圖4 是以案例B 用水量最大時的工況模擬計算的。

圖4 案例B 的流量/流速/溫度/雷諾數(shù)校核圖Fig.4 Verify diagram of case B flow， velocity， temperature，Reynolds number

3 微生物控制策略和系統(tǒng)部件的設(shè)計優(yōu)化

上述設(shè)計溫度、流速是基于風(fēng)險分析基礎(chǔ)上更適合工藝的精準(zhǔn)設(shè)計策略，在工程設(shè)計中通過對系統(tǒng)部件進(jìn)行合理的設(shè)計和選型，最大限度降低運行問題和微生物風(fēng)險，做了對比分析，具體見表4。

表4 系統(tǒng)部件設(shè)計優(yōu)化Tab.4 System component design optimization

4 工藝設(shè)備使用點取樣點的設(shè)計

取樣點位置首先要考慮取樣的代表性，其次要考慮排水、取樣口位置、取樣環(huán)境等。對于設(shè)備使用點取樣點設(shè)計的原則：要取到從分配主管到工藝使用點的末端，使用點取樣應(yīng)該取到工藝使用點的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水。ISPE 指南《制藥用水、蒸汽、工藝氣體取樣》（2016）[6]和《關(guān)鍵公用系統(tǒng)GMP 符合性》（2020）[7]都對取樣代表性進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

對于連接工藝設(shè)備的使用點，很多案例是統(tǒng)一按圖5a 設(shè)計，這是不符合上述要求的，應(yīng)該分兩種情況來設(shè)計：a.使用點最短管道直連設(shè)備，可以在主管用點閥門上取樣；b.使用點較長管道連接設(shè)備，必須在靠近工藝設(shè)備處取樣，同時配套吹掃、排盡的設(shè)計，如圖5b。

5 分配系統(tǒng)自動控制系統(tǒng)的設(shè)計

傳統(tǒng)使用點閥門以手動閥門為主，存在不能按用水計劃有序開啟、關(guān)閉使用點閥門和放水量不準(zhǔn)確的弊端。為了有計劃用水、精確用水和自動控制，我們設(shè)計了自動控制系統(tǒng)，除了系統(tǒng)參數(shù)采集與執(zhí)行機(jī)構(gòu)的控制外，還與工藝自控系統(tǒng)連鎖，實現(xiàn)工藝使用點閥門定時、定量控制。操作員工可通過現(xiàn)場人機(jī)界面或操作員站發(fā)出用水請求或發(fā)起工藝控制步驟。系統(tǒng)架構(gòu)圖如圖6 所示。

圖5 設(shè)備使用點取樣點Fig.5 Sampling point for equipment POU

圖6 分配系統(tǒng)自控架構(gòu)圖Fig.6 Automatic frame of distribution system

遠(yuǎn)程的控制系統(tǒng)按照“計算機(jī)化系統(tǒng)”設(shè)計、建造、驗證和運行，達(dá)到電子簽名和電子記錄的要求，可以釋放現(xiàn)場巡檢抄表的勞動力，降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險。

6 結(jié)論

注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計、建造要滿足使用點需求和保證水質(zhì)穩(wěn)定，并最小化微生物生長的環(huán)境和條件；要研究國內(nèi)外的藥典、GMP 規(guī)范和相關(guān)參考指南和最新工程實踐，循環(huán)溫度、流速、系統(tǒng)部件、取樣和控制系統(tǒng)等方面是設(shè)計重點，通過上述設(shè)計探討，可以得出以下結(jié)論：

（1）分配系統(tǒng)循環(huán)溫度不僅僅局限于“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)”，可以根據(jù)需求，構(gòu)建不同系統(tǒng)，如高溫存儲常溫循環(huán)、子循環(huán)等各種組合方式。

（2）分配系統(tǒng)的最低流速按0.9m/s（或3ft/s）設(shè)計已經(jīng)過時，基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的，如子循環(huán)系統(tǒng)，允許在上游用點使用水時，下游使用點短時間的低流速和常溫。

（3）分配系統(tǒng)部件需要進(jìn)行合理的設(shè)計和選型，最大限度降低運行問題和微生物風(fēng)險，如采用冗余呼吸器、雙泵運行和背壓閥等。

（4）工藝設(shè)備使用點取樣應(yīng)該取到工藝用點的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水，尤其是使用點較長管道連接設(shè)備，必須在靠近工藝設(shè)備處取樣。

（5）控制系統(tǒng)可與工藝自控系統(tǒng)連鎖，實現(xiàn)工藝用點閥門定時、定量控制?？刂葡到y(tǒng)的要達(dá)到“計算機(jī)化系統(tǒng)”的電子簽名和電子記錄的要求，降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險。