米雪 蘇雪龍 孫維紅 李佳萌 高華

摘 要 目的：系統(tǒng)評價奧希替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的經(jīng)濟性，為臨床應用及衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Health Technology Assessment、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，查詢自建庫至2020年4月公開發(fā)表的有關奧希替尼治療晚期NSCLC的相關藥物經(jīng)濟學研究，經(jīng)篩選并提取相關資料后，采用健康經(jīng)濟學研究質(zhì)量評估工具（QHES）評估納入研究的質(zhì)量，采用描述性分析方法系統(tǒng)評價納入文獻的經(jīng)濟學研究結果。結果與結論：共納入10 項研究，來自7個不同的國家;納入文獻的QHES評分為73～93分，平均86.8分，研究質(zhì)量總體較高。10項研究均為成本-效果分析，其中一線治療 6項、二線治療 4項;6項研究報告了成本貼現(xiàn)率;僅有1項研究采用奧希替尼降價后的價格進行評估分析。奧希替尼作為一線治療方案與其他表皮生長因子受體-絡氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物相比，來自不同國家的6項研究結果均顯示奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢;奧希替尼二線治療對比化療方案的成本-效果則存在一定爭議。對于晚期NSCLC患者，經(jīng)國家集中談判降價后的奧希替尼二線治療相比于化療方案在我國醫(yī)療服務體系下更具有成本-效果優(yōu)勢，而降價前的奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類藥物則不具備成本-效果優(yōu)勢。

關鍵詞 奧希替尼;晚期非小細胞肺癌;成本-效果分析;系統(tǒng)評價

中圖分類號 R956;R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）06-0713-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically review the economics of osimertinib for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide the reference for clinical application and healthcare decision makers. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， the Cochrane Library， Health Technology Assessment， CNKI， Wanfang database， VIP， CBM， etc.， pharmacoeconomic studies on osimertinib in the treatment of advanced NSCLC were collected from the inception to Apr. 2020. After screening and extracting relevant data， the quality of the included studies was evaluated by using the Quality of Health Economics Studies （QHES）， and the economic research results of the included literatures were systematically evaluated by using descriptive analysis method. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 10 studies from 7 different countries were included; QHES scores of the included literatures were 73-93， with an average of 86.8， and the quality of the researches was generally high. All the 10 studies were cost-effectiveness analysis， including 6 first-line treatment， 4 second-line treatment. Six studies reported the cost discount rate; only one study used the cost of osimertinib after price reduction for evaluation and analysis. Compared with other epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI）， six studies from different countries showed that osimertinib as the first-line treatment drug had no cost-effectiveness advantage; cost-effectiveness of second-line treatment of osimertinib was controversial， compared to chemotherapy. For advanced NSCLC patients， the second-line treatment of osimertinib after the national centralized negotiation of price reduction has a more cost-effectiveness advantage in Chinas medical service system， while the first-line treatment of osimertinib before price reduction does not have this advantage compared with other EGFR-TKI drugs.

KEYWORDS? ?Osimertinib; Advanced non-small cell lung cancers; Cost-effectiveness analysis; Systematic review

肺癌在我國發(fā)病率與病死率均居首位，診療費用約為243億（占癌癥費用支出的10.98%），在惡性腫瘤診療費用支付中占比最高[1-2]。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85%[3]，大部分 NSCLC 患者確診時已為晚期[4]。目前，臨床治療NSCLC 的主要方式包括手術、放化療以及使用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）等[5]。隨著治療方式的不斷發(fā)展，目前已有多個EGFR-TKI可供臨床選擇，例如第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代EGFR-TKI阿法替尼，第三代EGFR-TKI奧希替尼等。其中，奧希替尼是一種強效、不可逆的第三代EGFR-TKI，對EGFR基因T790M位點突變有較高的選擇性[6]，目前已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）列為治療EGFR突變陽性NSCLC的一線藥物[7]，并于2017年3月在我國獲批上市[8]。隨著醫(yī)療改革的逐步推進，奧希替尼等17種抗腫瘤藥通過國家第三輪集中談判后價格大幅下調(diào)，但奧希替尼的一線治療方案目前仍未納入我國醫(yī)保。隨著奧希替尼價格的大幅下調(diào)及美國NCCN相關指南的更新，國內(nèi)外已有多位學者對晚期NSCLC患者使用奧希替尼的成本-效果與其他肺癌治療方案進行了對比研究[9-15]。但由于不同國家的經(jīng)濟水平、醫(yī)療環(huán)境以及奧希替尼定價的不同可能會導致其經(jīng)濟學評價方法或結果存在一定差異。為此，本研究擬系統(tǒng)評估奧希替尼用于晚期NSCLC患者的相關藥物經(jīng)濟學研究，以綜合評估其成本-效果，以期為臨床應用及衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 關于奧希替尼治療晚期NSCLC的藥物經(jīng)濟學研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析和最小成本分析等;語種不限。

1.1.2 研究對象 研究對象為晚期NSCLC患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用奧希替尼的基礎治療方案，對照組患者采用其他藥物治療方式（包括EGFR-TKI類藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷推渌熕幬锏龋?兩組患者的具體使用療程、劑量及用法均不限。

1.1.4 結局指標 結局指標包括總費用（Cost）、成本-效果比、生存期（LYs）、期望壽命（LYG）、增量成本-效果比（ICER）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）等。

1.1.5 排除標準 排除綜述及無法獲取全文的文獻和經(jīng)濟學評價指標數(shù)據(jù)不足（如未報道成本-效果比、ICER或QALYs等）的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Health Technology Assessment（HTA）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，查詢自建庫至2020年3月公開發(fā)表的奧希替尼治療晚期NSCLC的相關藥物經(jīng)濟學研究，并通過其他資源進行補充檢索。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整。英文檢索詞主要包括“Osimertinib”“AZD9291”“Tagrisso”“Non-small-cell lung cancer”“Economic analysis”等，中文檢索詞包括“奧希替尼”“泰瑞沙”“非小細胞肺癌”“藥物經(jīng)濟學”等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立篩選文獻，提取納入研究的相關資料，并進行交叉核對。如遇爭議，經(jīng)雙方協(xié)商解決或由第三人裁定。提取內(nèi)容包括研究基本信息（第一作者、發(fā)表時間、國家）、研究方法（研究角度、比較對象、研究類型/模型、數(shù)據(jù)來源）、研究結果（經(jīng)濟學結果、敏感性分析及結論）等。采用健康經(jīng)濟學研究質(zhì)量評估工具（QHES）評估納入研究的質(zhì)量[9]。該工具主要包括如下16個條目：研究目標是否明確、具體和可測量（7分）;研究分析的角度（社會、第三方支付者等）和角度選擇的原因是否表述清楚（4分）;分析變量的估計是否是現(xiàn)有條件下最佳的[比如隨機對照試驗（RCT）——最好的，專家意見——最差]（8分）;如果估計來自于亞組分析，在研究初始分組是否是預先設定的（1分）;不確定性分析，是否通過統(tǒng)計分析來處理隨機事件、是否通過靈敏度分析處理一系列假設（9分）;權衡資源和成本的時候，是否進行了增量分析（6分）;是否詳述了獲取數(shù)據(jù)（包括健康狀況和其他效益指標）的方法（5分）;所有相關和重要結局的時間是否都有分析時限、超過1年的效益和成本指標是否按照貼現(xiàn)率（3%～5%）進行了貼現(xiàn)（7分）;成本的測量是否恰當、單位成本以及成本數(shù)量的估算方法能否描述清楚（8分）;是否清晰描述了經(jīng)濟學評價主要產(chǎn)出指標的測量方法、是否包含了主要的短期指標（按照應用的測量方法判定為合理）（6分）;健康產(chǎn)出的測量方法是否是有效和可靠的，如不采用已被證實為有效和可靠的測量方法，研究是否給出了理由（7分）;經(jīng)濟模型（包括結構）、研究方法和分析方法，以及分子分母組成的表述是否清晰、易懂（8分）;經(jīng)濟模型的選擇、主要研究假設以及研究的局限性是否進行了描述、是否合適（7分）;作者是否明確討論了潛在偏倚的方向和大?。?分）;研究的結論/建議是否基于研究結果、是否合理（8分）;是否有披露研究資金來源的聲明（3分）。該質(zhì)量工具評分為0～100 分，分值越高則研究質(zhì)量越好。其中，75～100分為高質(zhì)量，50～74分為中等質(zhì)量，25～49分為低質(zhì)量，0～24分為質(zhì)量非常差[9]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用描述性分析的方法對研究結果進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢去重后共獲得文獻580篇，根據(jù)納入與排除標準最終納入研究10篇[10-19]。文獻篩選流程及結果見圖2。

2.2 納入研究的基本特征及文獻質(zhì)量評價結果

納入的10篇文獻中，英文文獻9篇[10-16，18-19]、中文文獻1篇[17]。其中，奧希替尼一線治療6篇[10-12，14，16，18]，二線治療4篇[13，15，17，19];研究地點涉及中國[12-13，17-19]、美國[14，18-19]、英國[15]、荷蘭[11]、加拿大[16]、巴西[14]、西班牙[10] 等7個國家;8篇研究采用了Markov分析模型[10-13，16-19]，1篇采用決策樹分析模型[14]，1篇采用分區(qū)生存模型[15];10篇研究均采用成本-效果分析方法[10-19];健康產(chǎn)出指標包括Cost、LYs、LYG、QALYs、ICER;比較對象包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和化療方案。納入研究基本特征見表1。

納入文獻的質(zhì)量評估分數(shù)為73～93分，平均86.8分，研究質(zhì)量總體較高。納入研究QHES評分結果見表2。

2.3 系統(tǒng)評價結果

2.3.1 臨床數(shù)據(jù)選取與成本分析 ①納入研究的臨床數(shù)據(jù)選取主要來源于RCT、Meta分析和單臂試驗。其中，9篇研究的臨床數(shù)據(jù)來自RCT[10，12-19]，其中5篇來自于FLAURA試驗結果[10，12，14，16，18]，4篇來自AURA3試驗結果[13，17-19]，3篇來自IMPRESS試驗結果[13，15，17];3篇研究的臨床數(shù)據(jù)來自Meta分析結果[11，18-19];3篇來自單臂AURA擴展/AURA2試驗結果[13，15，17]。此外，3篇研究借鑒了3個及以上的臨床試驗結果進行評估分析[13，17-18]。②納入研究的臨床評價指標主要包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、藥物不良反應（ADR）。③納入研究中，6篇研究時限為10年[12-14，16，18-19]，2篇為15年[10，15]，2篇為終身[11，17];循環(huán)周期設定為21 d的有5篇[12-13，17-19]，設定為7 d的2篇[15-16]。④納入的10篇文獻中，僅有1篇考慮了間接醫(yī)療成本，包括交通費、非正式護理費及生產(chǎn)力損失[11];其余9篇均只考慮了直接醫(yī)療成本，主要包括藥品費用、化療費用、ADR相關管理費用、疾病管理費用、疾病進展后的藥物治療費用、最佳支持治療費用、監(jiān)測費用、基因檢測費用等[10，12-19]。研究中的藥品費用主要參考各國公布的藥品零售價格，其余費用則主要通過已發(fā)表的文獻來獲取成本數(shù)據(jù)。⑤納入文獻中，6篇報道了成本貼現(xiàn)率[10，14-16，18-19]，其中，Wu等[18-19]的研究中，美國和中國的貼現(xiàn)率分別為5%和3%;Javier等[10]的研究中，西班牙的貼現(xiàn)率為3%;Aguiar等[14]的研究中，美國和巴西的貼現(xiàn)率均為2%;Bertranou等[15]的研究中，英國的貼現(xiàn)率為3.5%;Ezeife等[16]的研究中，加拿大的貼現(xiàn)率為1.5%;其余4篇均未報道成本貼現(xiàn)率[11-13，17]。2018年10月，我國通過集中談判對奧希替尼價格進行了大幅下調(diào)，但納入的基于我國醫(yī)療衛(wèi)生服務角度的研究中，僅有1篇采用降價后的奧希替尼價格[13]。納入研究設計及成本確認見表3。

2.3.2 健康產(chǎn)出及藥物經(jīng)濟學評價結果 納入的10 篇文獻均采用成本-效果分析方法[10-19]。其健康產(chǎn)出指標包括Cost、LYs、QALYs、ICER等，僅1篇研究單獨報告了LYG[10]。納入的文獻中，奧希替尼對比化療方案的經(jīng)濟學評價研究共4篇[13，15，17，19]，對比其他EGFR-TKI類藥物（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）為6篇[10-12，14，16，18]。納入文獻的健康產(chǎn)出評估結果見表4。

①奧希替尼vs.化療方案：4項研究分析了奧希替尼作為二線治療對比化療方案的成本-效果[13，15，17，19]，其中3項來自于中國[13，17，19]、1項來自于英國[15]。4項研究的評估結果均顯示，奧希替尼對比化療方案的Cost、LYs、QALYs均較高。Guan等[13]采用我國經(jīng)國家集中談判降價后的奧希替尼價格進行評估，ICER值為24 976美元/QALY，低于意愿支付閾值30 000美元/QALY，表明降價后的奧希替尼相比于化療方案更具有成本-效果優(yōu)勢。其余3項研究中，Bertranou等[15]從英國國家醫(yī)療服務體系和個人社會服務角度出發(fā)，采用分區(qū)生存模型進行分析，結果表明使用奧希替尼相比于化療方案更具成本-效果優(yōu)勢;官海靜等[17]從中國醫(yī)療衛(wèi)生服務體系角度出發(fā)，采用Markov模型進行分析，結果表明奧希替尼在慈善援助情況下對比化療方案的ICER值為241 368元/QALY，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的判斷標準，在上述前提下，于人均GDP達到9.6萬元以上的中國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，使用奧希替尼具有成本-效果優(yōu)勢;Wu等[19]分別從美國支付方和中國醫(yī)療衛(wèi)生服務體系角度出發(fā)，采用Markov模型進行分析，結果表明無論在美國還是中國，使用降價前的奧希替尼治療晚期NSCLC患者均不具有成本-效果優(yōu)勢。

②奧希替尼vs.其他EGFR-TKI藥物：6項研究分析了奧希替尼作為一線治療對比其他EGFR-TKI類藥物的成本-效果[10-12，14，16，18]，其中兩項來自中國[12，18]。這6項研究的評估結果均表示，奧希替尼一線治療能延長晚期NSCLC患者的LYs，同時也增加了Cost。Javier等[10]、Holleman等[11]和Ezeife等[16]分別從西班牙國家衛(wèi)生系統(tǒng)、荷蘭社會、加拿大公共醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的政府支付視角出發(fā)，采用Markov模型分析了奧希替尼一線治療對比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一線治療的成本-效果，結果均表明奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢。Aguiar等[14]分別從美國醫(yī)療保險制度和巴西私人醫(yī)療系統(tǒng)視角出發(fā)，采用決策樹分析模型分析了奧希替尼一線治療分別對比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一線治療的成本-效果，結果表明無論在美國還是巴西，奧希替尼均不具有成本-效果優(yōu)勢;Cai等[12]從中國醫(yī)療衛(wèi)生服務體系出發(fā)，采用Markov模型分析了奧希替尼一線治療對比吉非替尼或厄洛替尼治療的成本-效果，當一線使用吉非替尼或厄洛替尼且疾病進展后，無論二線使用化療方案還是奧希替尼（T790M位點突變陽性者），結果均表明一線使用奧希替尼均不具有成本-效果優(yōu)勢。Wu等[18]采用Markov模型分別從中國和美國公眾支付角度出發(fā)，分析了奧希替尼一線治療對比標準治療方案（一線使用吉非替尼或厄洛替尼，二線使用化療方案）的成本-效果，結果顯示奧希替尼一線治療晚期NSCLC在中國和美國醫(yī)療支付環(huán)境下均不具有成本-效果優(yōu)勢。

2.3.3 敏感性分析及納入研究的主要局限性 納入的10 篇文獻均對結果的不確定性進行了敏感性分析，6篇文獻采用單因素及概率敏感性相結合的方式[10，12，16-19]，2篇文獻采用了情景分析與概率敏感性分析[11，15]，主要涉及奧希替尼價格、健康狀態(tài)效用值、其他治療成本和貼現(xiàn)率等參數(shù)。納入文獻敏感性分析結果均顯示，奧希替尼價格和效用值是影響結果的主要因素。有9篇文獻[10-14，16-19]報道了研究本身主要的局限性，來自中國的3篇文獻均提及臨床數(shù)據(jù)及效用值的選取不能完全代表中國本土人群[12，17-18];同時，現(xiàn)階段臨床試驗的OS數(shù)據(jù)不成熟、缺乏真實世界研究數(shù)據(jù)等也是多篇文獻提出的主要局限[11，13-14，17]。納入文獻敏感性分析具體處理方法、主要結論及局限性見表5。

3 討論

本研究對奧希替尼治療晚期 NSCLC 的成本-效果進行了全面的系統(tǒng)評價。奧希替尼作為一線治療方案，與其他EGFR-TKI類藥物相比，來自不同國家的6項研究結果一致，均表明奧希替尼不具有成本-效果優(yōu)勢[10-12，14，16，18]。關于奧希替尼二線治療相比于化療方案的經(jīng)濟性研究有4篇[13，15，17，19]，因各研究在角度、模型、數(shù)據(jù)來源及奧希替尼降價前后價格選取方面存在差異，因而結果也存在不同。奧希替尼二線治療對比化療方案的4篇經(jīng)濟學研究中，中國研究3篇[13，17，19]、英國1篇[15]，但僅Guan等（中國）[13]和Bertranou等（英國）[15]的研究結果表明奧希替尼具有成本-效果優(yōu)勢。其原因可能有：（1）Guan等[13]采用了經(jīng)國家集中談判降價后的奧希替尼價格進行評估，其降幅達70%，表明在中國醫(yī)療體系下，奧希替尼僅在其成本價格下調(diào)后才具成本-效果優(yōu)勢。（2）Bertranou等[15]的研究采用了分區(qū)生存模型，試驗組患者的PFS和OS均來自于AURA擴展和AURA2試驗的混合分析[20]，對照組患者的PFS和OS來源于IMPRESS研究[21]。（3）因2019年10月以前，關于奧希替尼的OS數(shù)據(jù)尚未更新，Bertranou等[15]研究中OS數(shù)據(jù)截止至2015年11月，患者病死率為24%，官海靜等[17]的研究中OS數(shù)據(jù)截止至2016年11月，患者病死率為46%;而Wu等[19]則選擇了進展狀態(tài)的OS數(shù)據(jù)，該OS數(shù)據(jù)為一系列化療方案的綜合結果[22]。（4）研究效用值的選取也有所不同，Bertranou等[15]的效用值來源于與臨床試驗同步的效用值測量;而其余研究由于OS數(shù)據(jù)截止日期不同，所得的效用值相差較大?；谏鲜鲈颍赡軐е卵芯拷Y果不盡相同。

現(xiàn)已發(fā)表的奧希替尼相關藥物經(jīng)濟學研究存在一些共有局限，如選取模型結構本身的不確定性，臨床路徑難以完全模擬真實世界疾病進展過程，奧希替尼OS數(shù)據(jù)的獲得并非來源于完整、成熟的OS曲線，只能基于現(xiàn)有最新臨床數(shù)據(jù)進行模擬和外推。本文納入的中國5項研究中，其模型中選取的臨床研究目標人群不單純是中國NSCLC患者，效用值也非源于中國NSCLC患者，成本的計算均只考慮了直接醫(yī)療成本，意愿支付閾值均采用WHO 3倍人均GDP的判斷標準而非基于中國腫瘤患者增量成本分析閾值[12-13，17-19];此外，這5項研究中僅1項選用奧希替尼降價后的成本與化療方案進行對比評估[13]。隨著醫(yī)療改革的深入，2018年10月，奧希替尼等17種抗腫瘤藥經(jīng)過國家集中談判后價格大幅下調(diào)，其中奧希替尼由51 000元/盒降至15 300元/盒，降幅達70%;吉非替尼降幅達76.8%。關于奧希替尼最新的OS數(shù)據(jù)也于2019年11月更新在《新英格蘭雜志（The New England Journal of Medicine）》上[23]。敏感性分析顯示，奧希替尼價格及效用值均是會對結果產(chǎn)生影響的主要因素。隨著奧希替尼價格的下降、OS數(shù)據(jù)的更新，奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類藥物是否更具有成本-效果優(yōu)勢，尚需新一輪藥物經(jīng)濟學研究予以評估分析。此外，還需進一步開展奧希替尼針對中國人群的真實世界研究，多角度探討奧希替尼的使用對我國臨床及社會經(jīng)濟的影響，為我國衛(wèi)生和醫(yī)保決策者提供更加全面的證據(jù)。

雖然本研究對當前可獲得的經(jīng)濟學研究進行了系統(tǒng)檢索、評價和分析，但仍存在以下局限：因數(shù)據(jù)庫可及性限制，可能遺漏了相關灰色文獻而導致結果存在一定偏倚;本文納入的10篇文獻分別來自7個不同的國家，由于各國在醫(yī)療服務、藥品費用和意愿支付閾值等方面均有不同，故無法將結果進行直接比較。

綜上所述，對于晚期NSCLC患者，降價后的奧希替尼二線治療相比于化療方案更具有成本-效果優(yōu)勢，而降價前的奧希替尼一線治療相比于其他EGFR-TKI類藥物不具該優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-04-27 修回日期：2021-01-25）

（編輯：孫 冰）