王 璐，林運(yùn)霞，嚴(yán) 航，張文瑜，陳學(xué)奇

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科·浙江 杭州 310005；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科·浙江 杭州 310005；3浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院·浙江 杭州 310013)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲之前由于卵巢功能缺失導(dǎo)致的系列臨床綜合征，常見的月經(jīng)改變是閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，患病率達(dá)1%，對(duì)女性生活質(zhì)量和生殖健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1]。

陳學(xué)奇教授為全國(guó)婦科流派陳木扇女科流派負(fù)責(zé)人，陳木扇女科流派第25代嫡傳，全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室專家，第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)藥工作40余年，在中醫(yī)藥改善卵巢功能方面積累了豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)[2-7]。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘技術(shù)，通過頻數(shù)分析和關(guān)聯(lián)分析等研究POI患者的病例資料，同時(shí)查閱相關(guān)著作文獻(xiàn)，獲取處方用藥規(guī)律，以探究陳學(xué)奇教授診治POI的經(jīng)驗(yàn)其主要學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2013年3月—2018 年3月陳學(xué)奇教授在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院診治的POI患者，病案資料導(dǎo)出后整理成Excel表格并建立用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，具體有以下內(nèi)容：一般情況、主訴、病史、診斷、治法、方藥和相關(guān)輔助檢查等內(nèi)容。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)2016 年制訂的《卵巢功能不全的臨床診療中國(guó)專家共識(shí)》擬定。①年齡小于40歲；②月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個(gè)月以上；③至少2次血清基礎(chǔ) FSH大于25 U/L(間隔>4 周)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合POI西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡30～40歲；③陳學(xué)奇教授中藥湯劑治療者；④門診診療4次及以上、治療前后化驗(yàn)檢查結(jié)果及中醫(yī)癥狀改善確有療效的復(fù)診患者；⑤臨床資料相對(duì)完整、涵蓋本研究所需的全部臨床信息者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②患者為妊娠、生殖道發(fā)育異常、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman 綜合征、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、甲狀腺疾病、空蝶鞍綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、功能 性 下 丘 腦 性 閉 經(jīng)、卵 巢 抵 抗 綜 合 征(resistant ovary syndrome，ROS)等疾病；③原發(fā)性POI患者；④門診診療3次及以下的患者；⑤顆粒劑治療者；⑥以西醫(yī)治療為主的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①資料不完全者；②同時(shí)使用不明藥物治療，或病情反復(fù)不能確定療效者。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法 保存、整理原始資料，對(duì)符合POI診斷的病案進(jìn)行提取，由專人負(fù)責(zé)錄入及核對(duì)，以Excel表的格式建立預(yù)處理數(shù)據(jù)庫(kù)，并采用頻數(shù)、聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 研究結(jié)果

2.1 處方 符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)且資料完整的早發(fā)性卵巢功能不全處方共164 張。

2.2 處方用藥頻次分布 對(duì)164 張?zhí)幏街泄?56味藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中出現(xiàn)頻次和頻率較高的10味中藥分別為炒白芍、仙靈脾、杜仲、續(xù)斷片、黃芪、香附、炙甘草、當(dāng)歸、大棗和菟絲子，使用頻次在30以上的藥物有28味。具體見表1。

表1 常用中藥頻數(shù)分布(頻數(shù)≥30)

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低支持度20%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)為5，根據(jù)Apriori算法，藥物之間網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2。

表2 常用兩種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類分析 本研究中對(duì)出現(xiàn)頻次≥30次的藥物進(jìn)行聚類分析，見圖2。

圖2 使用平均聯(lián)接(組間)的譜系圖

2.5 藥物四氣五味分布 見圖3-4

圖3 四氣分布

3 討論

早發(fā)性卵巢功能不全引起的月經(jīng)改變主要表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，根據(jù)對(duì)月經(jīng)情況的描述，該病可見于《陳素庵婦科補(bǔ)解》中的“經(jīng)水后期方論”“經(jīng)水三月一來方論”“經(jīng)水不當(dāng)絕而絕方論”“室女年過二十天癸閉方論”等，《陳素庵婦科補(bǔ)解·調(diào)經(jīng)總論》闡明了陳木扇女科調(diào)經(jīng)特色，其中包括 “女子以血為主”“調(diào)經(jīng)宜和氣”“經(jīng)閉而斷絕不來則宜通”“調(diào)經(jīng)不宜過用寒涼藥”“調(diào)經(jīng)不宜過用辛熱藥”等學(xué)術(shù)思想[8]。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，采用頻數(shù)、聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，對(duì)陳學(xué)奇教授治療早發(fā)性卵巢功能不全的處方進(jìn)行分析，得出治療POI的用藥特點(diǎn)。

3.1 調(diào)經(jīng)以“調(diào)和氣血”為先 女子以血為本，經(jīng)帶胎產(chǎn)又需耗血，常氣有余而血不足，《濟(jì)陰近編》重視氣血辨證[9]，竹林寺女科認(rèn)為婦人氣虛血少則不能攝血載胎[10]，《靈樞·五音五味》云:“婦人之生, 有余于氣, 不足于血。”，諸多醫(yī)家均認(rèn)可氣血論治月經(jīng)病的重要性?！蛾愃剽謰D科補(bǔ)解》中提到：“經(jīng)閉而斷絕不來則宜通，……，時(shí)來時(shí)斷，則宜調(diào)”。陳教授認(rèn)為“氣、血”相依相用，血有形、能載氣、起到濡養(yǎng)滋潤(rùn)的作用，氣存于血而旺血行血。表1中藥頻次結(jié)果得出，常取黃芪四物湯益氣養(yǎng)血，用當(dāng)歸、川芎、炒白芍、黃芪、香附、陳皮、佛手、蘇梗等益氣養(yǎng)血、行氣活血，達(dá)到氣血濡順的效果。氣血同治、偏有側(cè)重是陳學(xué)奇教授調(diào)經(jīng)的主要方法之一。

3.2 調(diào)經(jīng)以“調(diào)和陰陽”為要 陳教授認(rèn)為月經(jīng)周期有賴于體內(nèi)陰陽消長(zhǎng)平衡，因而分期論治：卵泡期滋腎陰養(yǎng)經(jīng)血，常用左歸飲、右歸飲加減；排卵后治當(dāng)重溫陽兼清肝理氣，行經(jīng)期陽長(zhǎng)陰消，陰損及陽[11]。若陰陽消長(zhǎng)節(jié)律失常則經(jīng)閉不行，故陳教授注重調(diào)和陰陽。從表1、表2中可以看出常用杜仲、續(xù)斷、仙靈脾、鹿角霜、菟絲子、熟地、龜板、鱉甲、玉竹、女貞子等陰陽同補(bǔ)。圖1、圖2可以發(fā)現(xiàn)在調(diào)經(jīng)治療中常用杜仲-川斷、龜板-鱉甲、藿香-蘇梗等對(duì)藥，也是陳氏婦科用藥一大特點(diǎn)。

3.3 調(diào)經(jīng)以“調(diào)和肝脾腎”為主 早發(fā)性卵巢功能不全病因病機(jī)復(fù)雜，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為補(bǔ)腎為要，如梁雪芳教授擅用補(bǔ)腎調(diào)周法治療早發(fā)性卵巢功能不全，以腎虛為主，兼心肝脾失調(diào)[12]；嶺南羅氏婦科治療以補(bǔ)養(yǎng)肝腎、填精益髓為要,同時(shí)重視脾的調(diào)理[13]；夏桂成教授認(rèn)為應(yīng)以補(bǔ)腎為先，重心腎論治[14]。陳教授認(rèn)為女子以血為本，氣血為用，脾為后天之本，生化氣血，藏于肝，腎為先天之本主藏精。婦女經(jīng)水漸斷，腎氣衰竭，氣血皆虛，全賴后天水谷精微滋養(yǎng)，所以治療時(shí)應(yīng)“治腎為本，兼調(diào)肝脾”[15]。高頻藥物中見杜仲、川斷、覆盆子、菟絲子、鹿角霜為補(bǔ)腎益精之品；白芍、當(dāng)歸、女貞子養(yǎng)血柔肝，肝血濡潤(rùn)，則經(jīng)水如期；佐以白術(shù)、山藥、砂仁、茯苓、陳皮、藿香、蘇梗等理氣健脾，芳香化濁，避免長(zhǎng)期服用補(bǔ)藥導(dǎo)致氣血壅滯，脾氣健旺，經(jīng)血自調(diào)。

3.4 用藥以“和”為法 圖3中藥藥性分析可見，溫性藥使用最多，平性、微溫、微寒藥次之，無大寒大熱的藥品，溫藥培補(bǔ)陽氣、扶正補(bǔ)虛、氣血得溫則行。圖4藥味頻數(shù)分析得出，甘味藥使用最多，辛味藥次之。甘味藥兼“補(bǔ)、和、緩”之功效，女子有以血為先天，氣多血少的特點(diǎn)，甘味之品可調(diào)和諸藥、補(bǔ)益虛損、調(diào)和沖任。

圖4 五味分布

本研究從多個(gè)角度得出用藥特點(diǎn)，體現(xiàn)了陳木扇女科調(diào)治月經(jīng)病的“和”法特色，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)使陳學(xué)奇教授臨床經(jīng)驗(yàn)的潛在規(guī)律聯(lián)系得以直觀展現(xiàn)，雖然所得結(jié)果驗(yàn)證了陳學(xué)奇教授的學(xué)術(shù)思想，但本研究也存在不足，基于中醫(yī)辨證的復(fù)雜性，在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步完善擴(kuò)充，以得到更準(zhǔn)確的結(jié)論。