任姝靜 王玉玲

透明質(zhì)酸是一種生物相容性良好的天然生物大分子，具有優(yōu)異的保濕、修復(fù)、潤(rùn)滑性能。最新研究發(fā)現(xiàn)，特定分子量段的透明質(zhì)酸還可透皮滲透，當(dāng)與藥物或活性成分聯(lián)合使用時(shí)，亦可促進(jìn)活性成分的吸收，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。本文從水合作用、透明質(zhì)酸與角質(zhì)層相互作用及受體結(jié)合作用等方面對(duì)透明質(zhì)酸的自身滲透及促滲機(jī)理進(jìn)行綜述，并介紹了透明質(zhì)酸組合物在促滲透領(lǐng)域的應(yīng)用。

“愛(ài)美之心，人皆有之”，從古至今，人們?cè)趯?duì)美的追求上從未停止過(guò)腳步，然而隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚逐漸出現(xiàn)干燥、暗沉、皺紋、色斑等老化現(xiàn)象，進(jìn)行日常的皮膚護(hù)理，可以延緩肌膚老化現(xiàn)象的發(fā)生，使皮膚呈現(xiàn)健康的年輕化狀態(tài)。眾所周知，只有護(hù)膚品中的活性成分到達(dá)皮膚中的目標(biāo)層才能真正發(fā)揮作用，因此滲透、吸收顯得格外重要。然而皮膚的屏障功能使親水性分子不能被動(dòng)性滲透[1]，親脂性藥物的透皮吸收則主要限于低分子量化合物（MW<500 Da），蛋白質(zhì)等高分子量化合物因?yàn)槠溆H水性或帶電性，常表現(xiàn)出較低的透皮效率[2]，利用透明質(zhì)酸則可有效解決這些問(wèn)題。

透明質(zhì)酸（Hya [uronic acid， HA）是由N一乙酰基-D-葡糖胺和D一葡萄糖醛酸組成的線性粘多糖，每個(gè)重復(fù)的二糖單元通過(guò)B—l，4-糖苷鍵進(jìn)行連接[3]，由于獨(dú)特的粘彈性、生物相容性、生物降解性、非免疫原性以及生物醫(yī)學(xué)功效，透明質(zhì)酸被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、制藥、營(yíng)養(yǎng)品和化妝品行業(yè)。透明質(zhì)酸在化妝品中除了具有抗衰老、祛皺和保濕等[4]功效外，還表現(xiàn)出獨(dú)特的促進(jìn)經(jīng)皮滲透作用，這得益于其皮膚水合作用、受體結(jié)合作用、對(duì)上皮細(xì)胞的生物粘附作用以及與角質(zhì)層的相互作用等。透明質(zhì)酸促進(jìn)透皮吸收的三種作用機(jī)制[5]

1.皮膚水合作用

透明質(zhì)酸具有大量的羧酸基團(tuán)，可與水通過(guò)氫鍵進(jìn)行結(jié)合，從而具有優(yōu)良的保濕能力，可以鎖住約為其自身1000倍的水。由于其良好的吸水能力，透明質(zhì)酸能夠水合角質(zhì)層[6]和真皮層[7]，與中（100 kDa）、高分子量（l MDa）的透明質(zhì)酸相比，小分子量（5 kDa）的透明質(zhì)酸具有更強(qiáng)的角質(zhì)層水合能力[4]。在大量的水合作用下，角質(zhì)細(xì)胞充盈，脂質(zhì)自組裝的微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，角質(zhì)層屏障打開，從而形成活性物分子進(jìn)入皮膚的通道，使得經(jīng)皮滲透過(guò)程更易進(jìn)行;此外，角質(zhì)層水合作用的增加，可以暴露更多潛在的藥物結(jié)合位點(diǎn)，使?jié)B透的活性物更好地發(fā)揮作用[8]。

2.與角質(zhì)層相互作用

雖然透明質(zhì)酸是親水性分子，但其碳鏈中也存在著許多由8個(gè)CH基團(tuán)所組成的疏水結(jié)構(gòu)域，這些疏水區(qū)域可以與磷脂形成復(fù)合物[9]，不僅可以使透明質(zhì)酸實(shí)現(xiàn)跨膜吸收，還能夠促進(jìn)透明質(zhì)酸與角質(zhì)層相互作用，從而增加其滲透性[6]。人們還發(fā)現(xiàn)小分子量的透明質(zhì)酸（5 kDa） -旦吸附在角質(zhì)層上，角蛋白的a一螺旋即變?yōu)锽一折疊，B一折疊結(jié)構(gòu)的形成會(huì)使皮膚屏障功能降低，而且隨著透明質(zhì)酸濃度的增加，a-螺旋到B一折疊的轉(zhuǎn)化率也會(huì)增加（從25%增加到60%甚至90%）[4]，這會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)活性物經(jīng)皮滲透，但是這一現(xiàn)象在使用大分子量透明質(zhì)酸時(shí)并未明顯觀察到。

除透明質(zhì)酸本身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)之外，對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改性也可以增強(qiáng)其與皮膚的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)其透皮滲透。例如，通過(guò)酯化改性將全反式維A酸接枝到透明質(zhì)酸上，這樣不僅可以降低維A酸的毒性、提高穩(wěn)定性，而且得到的產(chǎn)物能夠穿透角質(zhì)層[10];將透明質(zhì)酸進(jìn)行乙酰化改性，乙酰基的引入使得乙酰化透明質(zhì)酸（AcHA）兼具親水性和親脂性，乙?；梢圆迦肫つw脂質(zhì)中，將透明質(zhì)酸牢固地固定在皮膚表面，進(jìn)而發(fā)揮其保濕等功效，提高皮膚的水合度，打開皮膚屏障，提高其生物利用度[11]。

3.受體結(jié)合作用

透明質(zhì)酸受體位于細(xì)胞表面，在信號(hào)傳導(dǎo)等生物學(xué)過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用，在大量細(xì)胞表面都有表達(dá)，如表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮層纖維細(xì)胞上都存在CD44受體，可以對(duì)透明質(zhì)酸及其組合物進(jìn)行定位。例如，人生長(zhǎng)激素（hGH）單獨(dú)使用時(shí)，其生物利用度為1.53±l.79%，當(dāng)與透明質(zhì)酸共同使用時(shí)則可以增加到15.9±1.38%[1]，這是因?yàn)橥该髻|(zhì)酸可以通過(guò)受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)皮膚，這種對(duì)受體的特異性結(jié)合作用促進(jìn)了藥物在皮膚中的積累。不僅如此，透明質(zhì)酸受體與透明質(zhì)酸結(jié)合后，可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成與分泌，進(jìn)而影響通透性屏障的穩(wěn)態(tài)[12]，促進(jìn)透明質(zhì)酸及其結(jié)合物的滲透。透明質(zhì)酸不僅可以通過(guò)細(xì)胞表面受體與各種細(xì)胞結(jié)合，還可以結(jié)合細(xì)胞表面的酶，并通過(guò)非共價(jià)作用粘附在細(xì)胞表面，因此多種分子量的透明質(zhì)酸都具有良好的生物粘附性能，而且較低分子量的透明質(zhì)酸表現(xiàn)出更優(yōu)異的粘附性能，這就使得透明質(zhì)酸可以與上皮細(xì)胞緊密貼合，延長(zhǎng)作用時(shí)間并提高生物利用率，進(jìn)一步促進(jìn)經(jīng)皮滲透。

透明質(zhì)酸除了自身滲透之外，還可以與活性物分子通過(guò)氫鍵、靜電吸引等分子間相互作用進(jìn)行結(jié)合，在自身滲透的同時(shí)帶動(dòng)活性物質(zhì)的滲透。研究表明，低分子量透明質(zhì)酸（20～300 kDa）可以透過(guò)角質(zhì)層，到達(dá)皮膚的50～100 Um深度即表皮深層，而高分子量透明質(zhì)酸（IOOO～1400 kDa）的滲透性較差，只能到達(dá)皮膚25 Um深度[13]，因此可以通過(guò)選擇透明質(zhì)酸的分子量，調(diào)節(jié)透皮滲透水平。

基于此，透明質(zhì)酸、水解透明質(zhì)酸和乙?；该髻|(zhì)酸組合而成的組合物“T-HA”具有良好的促滲透效果。如圖l所示，透明質(zhì)酸具有良好的保濕效果，其分子鏈相互接觸、纏繞，在皮膚表面形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將營(yíng)養(yǎng)成分包裹其中，延長(zhǎng)作用時(shí)間;所使用的乙?；该髻|(zhì)酸在具有保濕功效的同時(shí)打開皮膚屏障，使?fàn)I養(yǎng)成分更易滲透進(jìn)入皮膚;水解透明質(zhì)酸的分子量為2 kDa～I(xiàn)O kDa，具有良好的滲透能力，在皮膚水合、受體結(jié)合等多種相互作用下，可攜帶著活性成分滲透進(jìn)皮膚深層，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，在濃度差的作用下，細(xì)胞外積聚的活性物可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)揮其功效。結(jié)語(yǔ)

因此，不同的透明質(zhì)酸可以通過(guò)水合作用、與角質(zhì)層相互作用以及受體結(jié)合等相互作用進(jìn)行多維促滲，有效浸潤(rùn)肌膚，提高活性成分的生物利用度。隨著透明質(zhì)酸在護(hù)膚品、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，人們對(duì)透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的研究也不斷深入，其促滲機(jī)理更加明確，相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)也會(huì)愈來(lái)愈多，其促進(jìn)活性物滲透的作用也會(huì)發(fā)揮得更加淋漓盡致;對(duì)不同透明質(zhì)酸進(jìn)行組合，在充分發(fā)揮其各自功能的基礎(chǔ)上進(jìn)行協(xié)同作用，是開發(fā)新型促滲透產(chǎn)品的策略和努力方向。CCR

（作者系山東華熙海御生物醫(yī)藥有限公司）

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