孫昱，孫國(guó)祥，李煥德（.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 00022；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng)006；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，長(zhǎng)沙 4003）

《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》[1]指出“鼓勵(lì)運(yùn)用新技術(shù)新工藝以及體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)的新劑型改進(jìn)已上市中藥品種”。結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）相關(guān)指導(dǎo)原則和近年獲批505（b）（2）新藥的實(shí)際研究情況，對(duì)505（b）（2）新藥申請(qǐng)可能需要的橋接方法、非臨床/臨床研究進(jìn)行闡述，為中藥改良型新藥相關(guān)技術(shù)文件的制訂提供參考。

1 FDA 505（b）（2）新藥申請(qǐng)途徑的概況

FDA《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第505 節(jié)描述了3 種新藥申請(qǐng)途徑：① 505（b）（1）新藥申請(qǐng)（NDA），包含安全性和有效性的全面研究報(bào)告；② 505（b）（2）新藥申請(qǐng)（NDA），包含安全性和有效性全面研究報(bào)告，其中至少有一些批準(zhǔn)需要的信息來(lái)自申請(qǐng)人未進(jìn)行的研究，或申請(qǐng)人未獲得參考權(quán)限的研究；③ 505（j）簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），包含證明擬申報(bào)的藥品在活性成分、劑型、藥物強(qiáng)度、給藥途徑、說(shuō)明書(shū)、質(zhì)量、性能特征以及預(yù)期用途等方面與先前獲批的產(chǎn)品相同的信息。

505（b）（2）新藥申請(qǐng)途徑的優(yōu)勢(shì)在于可以依靠可公開(kāi)獲得的非臨床和臨床信息進(jìn)行藥物審批，并且可以大大減少支持臨床試驗(yàn)和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)的非臨床和臨床研究要求。505（b）（2）新藥申請(qǐng)可以應(yīng)用以下類型的信息：

① 已發(fā)表的非臨床和臨床研究文獻(xiàn)：需注意的是，文獻(xiàn)需與擬申報(bào)新藥關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，能提供重要的新藥安全性和/或有效性信息。

② FDA 先前認(rèn)可的藥物的安全性和/或有效性的信息：例如，已上市藥品的說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明書(shū)上提供的典型非臨床信息通常是生殖和發(fā)育毒性、基因毒性和致癌性研究。認(rèn)可已批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)信息是為了鼓勵(lì)藥物研發(fā)的創(chuàng)新，而無(wú)需進(jìn)行重復(fù)研究來(lái)證明藥物的已知知識(shí)。

應(yīng)用以上信息的前提是藥品必須具有共同的特征，例如活性成分、劑型、給藥途徑、藥物強(qiáng)度等。要引用FDA 對(duì)已上市藥品的安全性和/或有效性的信息，必須在擬申報(bào)產(chǎn)品和已上市藥品之間進(jìn)行橋接。

2 FDA 505（b）（2）新藥申請(qǐng)的情形及相應(yīng)技術(shù)要求

根據(jù)FDA《505（b）（2）節(jié)涵蓋的申請(qǐng)指南》[2]整理出以下內(nèi)容。值得注意的是，該指南草案發(fā)布于1999年12月，與近年（2012—2016年）獲批的505（b）（2）新藥的實(shí)際要求有不同。

2.1 以生物利用度（BA）/生物等效性（BE）研究為主

一般情況下，不需要除BA 或BE 研究或有限的驗(yàn)證性測(cè)試數(shù)據(jù)以外的其他信息。適合與已上市藥品相比變化較小的藥物的申報(bào)，如變更劑型、變更藥物強(qiáng)度、變更給藥途徑、替換組合產(chǎn)品中的某個(gè)活性成分（將已獲批的組合產(chǎn)品的一種活性成分變更為先前已獲批或未獲批的另一種活性成分）。

2.2 需證明藥物的安全性和有效性

某些或所有其他信息可以由文獻(xiàn)提供，也可參考FDA 過(guò)去對(duì)已批準(zhǔn)藥物的安全性和有效性的研究結(jié)果，可基于申請(qǐng)人進(jìn)行的研究，或已獲得參考權(quán)限的研究。適合與已上市藥品相比變化較大的藥物的申報(bào)，如：① 變更配方[輔料的質(zhì)量或數(shù)量與已上市藥品不同，且超出了適用于505（j）新藥申請(qǐng)途徑有限的驗(yàn)證性研究的范圍]；②變更給藥方案；③ 變更活性成分（例如鹽、酯、絡(luò)合物、螯合物、包合物、外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體）；④ 新分子實(shí)體（例如已上市藥品的前藥或活性代謝物）；⑤ 新組合產(chǎn)品（活性成分已單獨(dú)獲批的新組合產(chǎn)品）；⑥ 新適應(yīng)證（已上市藥品未獲批的適應(yīng)證）；⑦ 處方藥轉(zhuǎn)換為非處方藥（將處方藥適應(yīng)證變更為非處方藥適應(yīng)證）；⑧ 不同于非處方藥專論中描述的產(chǎn)品（例如未被收錄的適應(yīng)證或新劑型）；⑨ 天然來(lái)源或重組的活性成分（包含源自動(dòng)物或植物或重組技術(shù)的活性成分，需進(jìn)行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同）；⑩ 不具備生物等效性的產(chǎn)品[與已上市藥品生物等效的擬申報(bào)藥品按照505（j）提交申請(qǐng)；與已上市藥品相比，吸收率和/或吸收程度超出或不同于505（j）生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的擬申報(bào)藥品按照505（b）（2）提交申請(qǐng)，此類擬申報(bào)藥品可能需要進(jìn)行臨床研究]。

可以看到，F(xiàn)DA 對(duì)于天然來(lái)源的活性成分要求較高，明確需進(jìn)行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同。

3 FDA 505（b）（2）新藥獲批回顧性分析

3.1 FDA 505（b）（2）申報(bào)類型及對(duì)應(yīng)的研究要求

Freije 等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)為期5年（2012—2016年）的回顧性分析，回顧了FDA 網(wǎng)站上提供的已獲批的505（b）（2）新藥，其中主要申報(bào)類型為3類新劑型（28.6%）、4 類新組合（12.9%）、5 類新配方或新制造商（43.3%）。1 類新分子實(shí)體和2 類新活性成分很少見(jiàn)，可能是因?yàn)榇祟惍a(chǎn)品通常以505（b）（1）新藥申請(qǐng)的形式提交（見(jiàn)表1）。FDA制訂的新藥注冊(cè)分類可參考《NDA 分類代碼》[4]；表1 中的比例是指每項(xiàng)試驗(yàn)要求提交的產(chǎn)品數(shù)/該類獲批產(chǎn)品總數(shù)，例如在獲批的20個(gè)速釋產(chǎn)品中，有1個(gè)產(chǎn)品需提交臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則比例為5%。

表1 2012—2016年不同類型FDA 505(b)(2)新藥的技術(shù)要求Tab 1 Technical requirements for different types of FDA 505(b)(2) from 2012 to 2016

從表1 可知：

① 對(duì)于已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品的新劑型或新配方申請(qǐng)，幾乎全部提供了單劑量BA/BE、食物效應(yīng)的研究數(shù)據(jù)，且無(wú)一產(chǎn)品獲得體內(nèi)BA/BE 豁免；66%的產(chǎn)品提供了藥物相互作用的研究數(shù)據(jù)，而該項(xiàng)研究在表格其他類型的申請(qǐng)中均未提供；94%的產(chǎn)品提供了安全性/有效性數(shù)據(jù)，對(duì)比表格中其他類型的申請(qǐng)可知，F(xiàn)DA 對(duì)已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請(qǐng)新劑型或新配方的安全性/有效性要求較高。

② 對(duì)于口服制劑申報(bào)新劑型或新配方，大部分提交了單劑量BA/BE 和食物效應(yīng)研究數(shù)據(jù)，其中緩釋和遲釋產(chǎn)品還可能需要提供多劑量BA/BE 和/或體外乙醇劑量?jī)A瀉研究數(shù)據(jù)。

③ 對(duì)于胃腸外制劑申報(bào)新劑型或新配方，F(xiàn)DA 的要求較低，除66%提供了單劑量BA/BE研究數(shù)據(jù)以外，可能無(wú)需提供非臨床或臨床研究資料。

④ 輔料變更：對(duì)于輔料變更的臨床前研究要求較高；大部分無(wú)需提供BA/BE、非臨床或臨床研究資料。

3.2 FDA 505（b）（2）新藥的橋接方法

通常，橋接通過(guò)生成臨床比較生物利用度數(shù)據(jù)來(lái)完成；但有時(shí)還需要非臨床比較生物利用度和/或分布數(shù)據(jù)。Freije 等[3]總結(jié)的橋接方法詳見(jiàn)表2。由表2 可知，505（b）（2）新藥主要的橋接方法為單劑量BA/BE 研究，另有少量的臨床前、PK/PD、劑量比例研究。

3.3 FDA 505（b）（2）新藥需進(jìn)行臨床有效性/安全性研究的情況

表2 FDA 505 (b) (2)新藥的橋接方法Tab 2 Bridging methods for FDA 505 (b) (2) new drugs

在回顧性分析中，除了胃腸外制劑無(wú)需提供臨床安全性/有效性研究資料外，其他均需要提供。其中大部分的固定劑量組合產(chǎn)品和遲釋產(chǎn)品需提供臨床安全性/有效性研究資料，對(duì)緩釋產(chǎn)品、新藥物強(qiáng)度及新給藥途徑的新藥申報(bào)的臨床安全性/有效性研究也有一定要求。Freije 等[3]總結(jié)的需進(jìn)行臨床有效性/安全性研究的情況見(jiàn)表3。

表3 需進(jìn)行臨床有效性/安全性研究的情況Tab 3 Requirment for clinical efficacy/safety study

從表3 可知，新口服固定劑量組合產(chǎn)品占比可達(dá)24%（16%＋8%），另外還有新適應(yīng)證、新給藥途徑或新配方、特殊人群（兒童用藥）等，這幾類505（b）（2）新藥申報(bào)需進(jìn)行臨床有效性/安全性研究的可能性較大。

4 FDA 505（b）（2）新藥的非臨床研究要求

對(duì)于505（b）（2）新藥申請(qǐng)，非臨床研究的側(cè)重點(diǎn)有：① 填補(bǔ)可能存在的非臨床數(shù)據(jù)空白（例如，已上市藥品是較舊的藥物并且不滿足ICH M3的所有要求）；② 證明新藥與已上市藥品之間任何差異的安全性（例如，證明新給藥途徑的局部安全性）；③ 證明輔料的安全性；④ 合格的雜質(zhì)和降解物。505（b）（2）新藥的非臨床研究與藥品性質(zhì)高度相關(guān)，因此，是否需要進(jìn)行非臨床研究以及可能需要進(jìn)行的研究數(shù)量和類型涉及許多因素。關(guān)于非臨床研究的一般信息可參考FDA 發(fā)布的指導(dǎo)文件《重新配方和改給藥途徑產(chǎn)品的非臨床安全性評(píng)估》[5]。

對(duì)于大多數(shù)505（b）（2）新藥申請(qǐng)，與已上市藥品有差異（例如原料藥的鹽形式不同、臨床適應(yīng)證不同、輔料不同、給藥途徑不同、給藥時(shí)間或給藥頻率改變等），必須生成或引用非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)以支持505（b）（2）新藥申請(qǐng)。根據(jù)文獻(xiàn)[3，6]，分別總結(jié)了變更原料藥、輔料或給藥途徑等相關(guān)的非臨床研究要求和示例，見(jiàn)表4 ～5。

表4 變更原料藥、輔料或給藥途徑相關(guān)的非臨床研究要求Tab 4 Non-clinical study requirement for changing drug substances，excipients or administration routes

由表4 可知，F(xiàn)DA 側(cè)重于從是否有可用的人用經(jīng)驗(yàn)/臨床經(jīng)驗(yàn)，判斷是否需要進(jìn)行非臨床安全性研究。

由表5 可知，F(xiàn)DA 根據(jù)藥品在各方面變更程度的不同，對(duì)非臨床研究的要求也不同，對(duì)于需要提供非臨床研究資料的，要求申請(qǐng)人進(jìn)行有針對(duì)性的非臨床研究。

5 FDA 505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）申報(bào)途徑的比較

根據(jù)文獻(xiàn)分析了3 種申報(bào)途徑的非臨床研究要求的異同，可以看到505（j）ANDA 非臨床研究基本不做要求，505（b）（2）NDA 的非臨床研究視具體情況而定，505（b）（1）NDA 需提供大部分的非臨床研究資料[6]，見(jiàn)表6。

根據(jù)文獻(xiàn)，對(duì)3 種新藥申請(qǐng)途徑進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的比較，可見(jiàn)FDA 505（b）（2）與505（b）（1）的市場(chǎng)獨(dú)占期基本一致，風(fēng)險(xiǎn)和投資回報(bào)率處于中間水平[7]，詳見(jiàn)表7。

6 中藥改良型新藥的相關(guān)思考

FDA 根據(jù)擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市藥品的不同程度的變更情況對(duì)應(yīng)不同的申報(bào)途徑，變更較少的屬于仿制藥范疇，應(yīng)用505（j）ANDA 途徑；變更較大的屬于改良型新藥范疇，應(yīng)用505（b）（2）NDA 途徑；與已上市藥品相關(guān)性較小的屬于新藥范疇，應(yīng)用505（b）（1）NDA 途徑。3 種新藥申報(bào)途徑對(duì)應(yīng)不同的技術(shù)要求。我國(guó)中藥改良型新藥類似于FDA 改良型新藥范疇，目前對(duì)于中藥改良型新藥正在制訂相應(yīng)的技術(shù)文件。對(duì)FDA的3 種新藥申請(qǐng)途徑的分析，有以下幾點(diǎn)體會(huì)：

6.1 FDA 的某些技術(shù)要求不適用于中藥改良型新藥

FDA 對(duì)于天然來(lái)源的活性成分、已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請(qǐng)新劑型或新配方的要求較高，均需提供臨床安全性/有效性數(shù)據(jù)。對(duì)已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請(qǐng)新劑型或新配方還要求單劑量BA/BE、食物效應(yīng)研究。這可能也是FDA 對(duì)藥用物質(zhì)為混合物的產(chǎn)品制訂的技術(shù)壁壘。FDA 對(duì)植物藥或固定劑量組合產(chǎn)品的技術(shù)要求并不適用于我國(guó)鼓勵(lì)中藥新藥研發(fā)或中藥改良創(chuàng)新的現(xiàn)狀?？紤]到現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的可行性，對(duì)于中藥復(fù)方制劑而言，以下研究略有難度：?jiǎn)蝿┝炕蚨鄤┝緽A/BE、PK/PD、食物效應(yīng)、藥物相互作用等。由于無(wú)法提供臨床或非臨床比較的生物利用度數(shù)據(jù)，中藥改良型新藥與已上市藥品的橋接存在困難，不建議對(duì)橋接做硬性規(guī)定。

表5 非臨床研究的示例Tab 5 Example of non-clinical study

6.2 分情況要求非臨床/臨床研究資料

6.2.1 非臨床的藥理學(xué)研究 對(duì)于FDA 505（b）（2）改良型新藥，通常無(wú)需提交主要藥效學(xué)研究資料，如涉及新適應(yīng)證、特殊人群（兒童）、新給藥途徑可能需要提交主要藥效學(xué)研究資料。

6.2.2 非臨床安全性研究 改變給藥途徑，或外用產(chǎn)品增加促滲劑，或持續(xù)用藥時(shí)間由短期使用變?yōu)殚L(zhǎng)期使用，或劑量、給藥方案變化，可能需要提供有針對(duì)性的非臨床安全性研究資料。通常不需要提供急性毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

表6 FDA 505 (b) (1)、505 (b) (2)和505 (j)申請(qǐng)的非臨床研究比較Tab 6 Non-clinical study of FDA 505 (b) (1)，505 (b) (2)，and 505 (j) applications

6.2.3 臨床安全性/有效性研究 新適應(yīng)證、特殊人群（兒童）、新給藥途徑可能需要進(jìn)行臨床研究。

6.3 真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用

FDA 側(cè)重于從是否有可用的人用經(jīng)驗(yàn)/臨床經(jīng)驗(yàn)，判斷是否需要進(jìn)行非臨床安全性研究。對(duì)于中藥改良型新藥，很多情況是具有人用經(jīng)驗(yàn)，因此可考慮用真實(shí)世界證據(jù)替代非臨床的藥理學(xué)研究（例如主要藥效學(xué)）、非臨床安全性研究以及臨床安全性/有效性研究（例如2 期臨床試驗(yàn)）。

6.4 建議

建議中藥改良型新藥增加中藥指紋圖譜控制技術(shù)，將改良產(chǎn)品的藥效物質(zhì)與原產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)對(duì)比，在進(jìn)行主要活性化合物的PK/PD 分析時(shí)最好與原產(chǎn)品進(jìn)行比較分析。通過(guò)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式，使用定量指紋圖譜監(jiān)控主要藥效物質(zhì)從原料、中間體到成品的轉(zhuǎn)移，固體制劑建議結(jié)合溶出度控制產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性[8-12]。

表7 FDA 新藥申請(qǐng)途徑Tab 7 FDA new drug application routes

聲明：本文對(duì)中藥改良型新藥進(jìn)行了初步探討，尚需更多的學(xué)者和業(yè)界專家關(guān)注并參與研究此項(xiàng)工作。本文僅代表作者個(gè)人學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，作為研究素材供交流探討，不足之處敬請(qǐng)同仁指正。