陳曉莉 張國平 雷 琦 宋允章 楊 謙

陜西省人醫(yī)院，陜西 西安710068

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎的一種。DALMAU 等［1］于2007 年通過抗NMDAR抗體的陽性表達而提出這一診斷，其具體發(fā)病機制不明，可能誘因為腫瘤、病毒及其他原因可使機體暴露自身神經(jīng)元抗原，機體免疫通過體液免疫產(chǎn)生NMDAR-GluN1 抗體，攻擊神經(jīng)元表面的NMDAR-GluN1 亞基介導參與的細胞毒性作用引起的免疫介導性疾?。?-4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎與感染性腦炎患病率和發(fā)病率相似、且隨隨訪時間延長而增加，約0.8/10 萬，抗NMDAR 腦炎是最常見的自身免疫性腦炎，可見于任何年齡段，多為兒童及青年，女性好發(fā)。本病通常表現(xiàn)為急性或亞急性認知和意識水平的改變、神經(jīng)精神癥狀、癲癇、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙等，且隨著臨床醫(yī)生對本病的認識，其臨床頻譜也在迅速擴大［6］，臨床表現(xiàn)的變化取決于病變部位［7］，因本病可為單發(fā)病灶或為累及多葉的多發(fā)病灶，故臨床表現(xiàn)往往復雜、癥狀多樣。本病確診需結合腦脊液中特異性抗體檢測，而臨床表現(xiàn)不典型時，尤其是以罕見癥狀為主要表現(xiàn)者，較易誤診、漏診，快速識別并及時給予免疫治療可明顯改善預后，該病臨床過程是可逆的［4，8］，如果沒有及時治療，患者可能出現(xiàn)嚴重殘疾，甚至是死亡［9］。GRAUS等［10］指出，鑒于NMDAR抗體檢測時間較長、且存在許多醫(yī)院不容易實施的情況，早期識別困難，常需根據(jù)臨床癥狀和常規(guī)腦脊液作出早期診斷。WU等［11］研究提示，抗NMDAR腦炎患者MRI表現(xiàn)異常者與其腦脊液總蛋白濃度有關，腦脊液總蛋白在本病中-晚期更容易升高，即可能與病程有關。相對于腦脊液來講，影像檢查相對易行、且有一定的診斷價值，陽性患者MRI 上表現(xiàn)為腦實質內多發(fā)不完全對稱的低T1、高T2信號、FLAIR 高信號影，單發(fā)病灶相對少見［12］。部分MRI陰性患者在臨床癥狀進展時可出現(xiàn)MRI陽性表現(xiàn)或仍為陰性。為進一步了解抗NMDAR 腦炎患者臨床癥狀是否與MRI 表現(xiàn)的變化存在聯(lián)系以及具體關聯(lián)和其意義，本文對陜西省人醫(yī)院收治的抗NMDAR 腦炎患者的臨床資料及影像表現(xiàn)進行了分析總結，著重分析本組患者發(fā)病初期MRI 表現(xiàn)及在治療過程中、出院后隨訪時臨床癥狀和MRI 表現(xiàn)的動態(tài)觀察，鑒于有關DWI 改變的報道較少［13］，本文也將其納入觀察，以探尋其可能存在的關聯(lián)，提高對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014-01—2020-08 陜西省人醫(yī)院收治的抗NMDAR 腦炎患者11 例，其中男4 例，女7 例；年齡14～52 歲，平均33 歲。所有患者符合Graus 與Dalmau 標準（2016 年）［10］和（或）《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》診斷標準（2017年），即臨床表現(xiàn)、輔助檢查符合診斷條件，且抗NMDAR 抗體陽性，并排除其他疾病。11 例患者均為急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為精神癥狀、癇性發(fā)作、認知功能損害等，生化及CT、超聲主要相關陽性結果及臨床資料等見表1。

1.2 方法 回顧性分析11例患者的臨床資料，并分析首發(fā)癥狀、血清腫瘤標志物等，腦脊液檢查，如抗NMDAR 抗體，頭顱MRI、伴隨疾病、治療、療效及預后等資料。

2 結果

2.1 輔助檢查

2.2.1 血及腦脊液檢查：11 例患者血、腦脊液抗NMDAR 抗體均為陽性。病毒抗體陽性情況見表1。血清腫瘤抗體、腦脊液抗酸、墨汁等染色均陰性。

2.1.2 影像學檢查：4 例患者頭顱MRI 未見異常，7例患者可見異常信號（含2 例復查陰性轉陽性）。見表2、3。在T2FLAIR像均呈多發(fā)高信號病灶，分布于顳葉、海馬、島葉、額葉、頂葉、胼胝體等部位，動態(tài)隨訪見表3，其中1 例患者隨病情進展，病灶擴大，MRI上可見胼胝體受累表現(xiàn)，3 a 后復查時病情好轉，胼胝體病灶完全消失（圖1A、B）。1例患者合并HSV-I IgG陽性患者在病情演變過程中，MRI上病灶范圍呈現(xiàn)先增大，后縮小的現(xiàn)象（圖2 A、B、C）。1例患者早期在影像學上誤診為腦梗死，明確診斷后，在治療及隨訪中，MRI 上病灶逐漸減小，但1 a 后隨訪仍有殘存病灶（圖3A、B、C、D）。本組病例中MRI 增強檢查2 例，均未見明顯強化；MRI 平掃表現(xiàn)及相應時期患者病情見表3，其中躁狂患者均予以藥物鎮(zhèn)靜后檢查。

2.2 治療方案及治療后情況 11例患者均給予免疫球蛋白和大劑量糖皮質激素沖擊治療，其中3例病毒抗體陽性患者同時予以抗病毒治療。除1 例要求提前出院外，余10 例患者出院后臨床癥狀均獲得明顯改善，如精神癥狀、記憶力減退好轉、生活自理。

3 討論

本病炎性過程隨時間延長與精神癥狀的關系分為4個階段：（1）前驅癥狀（約1周）；（2）精神癥狀：妄想、幻覺、狂躁、躁動、言語改變、思維混亂、緊張、失眠，頻繁出現(xiàn)癇性發(fā)作（1～2 周）；（3）神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：運動異常、自主神經(jīng)功能障礙、低通氣和癲癇（數(shù)周-數(shù)月）；（4）疾病延續(xù)期：執(zhí)行功能障礙、沖動、失控和睡眠障礙（數(shù)月至數(shù)年）［3］。本病與精神疾病相似度高，較易誤診，癇性發(fā)作、發(fā)熱和認知功能障礙通常是最早出現(xiàn)的癥狀，疾病早期精神行為異常的癥狀和體征較突出［9，14］，本組患者中首發(fā)癥狀表現(xiàn)為精神癥狀2 例，認知功能損害2 例，癇性發(fā)作4 例，非特異性癥狀3 例，符合這一演變及頻率規(guī)律。NMDAR腦炎的誘因有與腫瘤、病毒或細菌感染等［15-20］及其他無明顯誘因者，女性患者除外與卵巢畸胎瘤相關，也有卵巢囊腫相關的報道，我國患者基礎腫瘤比例較低［14］。本組合并卵巢畸胎瘤、卵巢囊腫各1例，在實施腫瘤切除、囊腫剝離術后癥狀消失，臨床痊愈，與文獻［21］報道一致。單純皰疹腦炎觸發(fā)NMDAR 產(chǎn)生自身免疫腦炎是已知的［3］，本組中2 例患者合并或繼發(fā)于HSV，即HSV 可能與NMDAR 存在交叉抗原，機體產(chǎn)生抗NMDAR 抗體，攻擊NMDAR，導致腦組織受損［21］，文獻報道約64%患者可發(fā)展成為抗NMDAR 腦炎［22］。另本組中1 例麻疹病毒抗體陽性，與文獻［23］病例類似，但本例患者的顱腦MRI 顯示陰性，可能是感染后觸發(fā)的神經(jīng)元表面抗NMDAR的免疫應答較弱，腦組織受損程度較輕［22］。此外，本組中1 例有橋本甲狀腺炎史，考慮為與系統(tǒng)性免疫異常介導所致相關［24］。

影像學對抗NMDAR腦炎的診斷有一定價值，但部分患者MRI可為陰性，不同研究及兒童、成人間陽性率存在差異，為39.5%或50%～51.6%［11，20，25］。本文中陽性率63.6%（7/11），含治療過程中時出現(xiàn)陰性轉陽性表現(xiàn)2 例，發(fā)病率與文獻報道不盡一致，可能與樣本量或地域、區(qū)域差異相關［4］。MRI上病灶范圍較廣，多為不完全對稱的多發(fā)病灶，可位于顳葉、海馬、額頂葉、枕葉、島葉、小腦、丘腦、尾狀核頭等部分，多呈低T1、高T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號，DWI像多呈等或稍高信號，而又以T2FLAIR序列顯示病灶最佳［11，20，26］。本組MRI陽性者病灶部位與文獻報道一致且均為多發(fā)不對稱病灶。本組首次陽性5 例中（除1 例未行DWI檢查外），3例表現(xiàn)為稍高或高信號，1 例為低信號，結合隨訪DWI變化，考慮DWI信號變化可能與是否處于急性期的細胞毒性腦水腫有關。此外，2例患者隨著病情進展，分別出現(xiàn)胼胝體、側腦室旁白質受累情況，提示本病可以累及白質［12］，符合其病理變化以灰質神經(jīng)元受累為主，也可累及白質及血管。2例動態(tài)觀察病灶范圍隨病情好轉縮小，其中1例合并皰疹病毒患者在治療過程中42 d 出現(xiàn)病灶范圍增大，75 d復查時病變減小，伴腦萎縮，與文獻報道MRI表現(xiàn)類似［27-28］。MRI 陽性者，治療后可有后遺病灶，部分可完全吸收或改善，與部分研究報道類似［8，29］，另外病灶殘留的大小與激素、丙球沖擊時間的關系尚需進一步臨床病例資料補充、豐富。本組2 例患者MRI 首次陰性者，隨病情加重在腦實質出現(xiàn)異常高信號，余患者MRI仍未見異常，認為對出現(xiàn)異常信號者，應視病情復查MRI了解顱內情況，對激素和丙球沖擊治療后復查仍舊陰性者，可適當延長MRI 復查間隔或增加復查次數(shù)，但隨訪次數(shù)、間隔時間及其相關的因素有待進一步大數(shù)據(jù)研究提示，需結合臨床除外復發(fā)。本組資料提示MRI異常者病情嚴重程度較高，預后亦較陰性者差［11］。需要指出的是本組1例從MRI 表現(xiàn)誤診為腦梗死，究其原是因為放大了右側額頂葉腦回樣稍低T1、高T2信號、高FLAIR 像，而弱化了雙側側腦室旁、基底節(jié)區(qū)及島葉的斑片狀異常信號影，未能綜合所有病灶分析，提示應結合起病癥狀、發(fā)病特點及臨床體格檢查，增強對本病的MRI表現(xiàn)學習及認識、積累經(jīng)驗。有研究提示常規(guī)MRI陰性者，功能MRI 可發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶［21］以及腦容積的減少［25］，本研究未涉及功能研究，將在后續(xù)的研究及隨訪中開展。

表1 11例患者臨床資料Table 1 Clinical informations of 11 cases

表2 11患者首次MRI表現(xiàn)Table 2 The first time MRI findings in 11 cases

圖1 患者 女，23歲，胼胝體壓部見斑片狀T1WI低信號（A），3 a后隨訪時病灶完全吸收（B）Figure 1 Female， 23 years old. On T1WI image， patchy low signal was seen in the corpus callosum （A）. Follow-up 3 years later， the lesion was completely absorbed （B）

圖2 患者男，34歲，左側海馬、顳葉的T2 FLAIR異常高信號（A），病灶范圍隨癥狀加重而略擴大（B），病灶范圍經(jīng)激素和丙球沖擊后隨訪時縮小，并出現(xiàn)腦萎縮（C）Figure 2 Male， 34 years old. On the T2 FLAIR image， the left hippocampus and temporal lobe showed hyperintensity（A）， and the lesion area slightly expanded with the aggravation of symptoms （B）. The size of the lesion was reduced during follow-up after the hormone and gamma globulin shock， and brain atrophy occurred at the same time （C）

圖3 患者 女，47歲，右側額葉T2 FLAIR見斑片狀高信號（A），經(jīng)激素和丙球治療后病灶范圍減?。˙、C），約1 a后隨訪時病灶有殘留（D）Figure 3 Female， 47 years old. On the MRI T2 FLAIR image， patchy hyperintensity（A） was seen in the right frontal lobe， and the lesion area was reduced after hormone and gamma globular treatment（B，C）. After 1 year follow-up，the right frontal lobe showed residual lesion（D）

抗NMDAR 腦炎的治療旨在減少嚴重的神經(jīng)損傷［7］，包括免疫治療、對癥支持治療，合并腫瘤患者需行腫瘤切除術?？筃MDAR 腦炎及時治療，療效佳，部分癥狀和病灶可逆，大多數(shù)患者對激素、丙種球蛋白治療有效，MRI 陽性、腦組織損傷者可有遺留癥狀。對癥治療包括鎮(zhèn)靜、抗癲癇、呼吸支持、營養(yǎng)支

持等。對于HSV 感染患者，抗病毒療效不佳或治療后病情反復或出現(xiàn)新的神經(jīng)精神癥狀者，應及時復查MRI、檢測抗NMDAR 抗體，明確有無繼發(fā)性抗NMDAR腦炎，而相關研究表明運動障礙可能有助于臨床上區(qū)分單純皰疹病毒誘導的抗NMDAR 腦炎和復發(fā)。與成人相比，兒童在HSE和抗NMDAR腦炎之間有更短的潛伏期，在抗NMDAR腦炎期間有更多的運動障礙，更少的精神癥狀和稍重的疾?。?8］。本組除1例要求出院外，余患者經(jīng)免疫及對癥治療后達到臨床治愈，或明顯好轉。本病進展快，早期診斷、早期治療療效佳，故對疑似病例應及早行腦脊液抗NMDAR抗體檢測，高度懷疑病例可在腦脊液結構之前予以糖皮質激素和丙種球蛋白行治療，以避免延誤。本研究不足之處為病例數(shù)相對較少，未能行進一步的年齡分層分析，加之是回顧性研究，每位患者MRI 隨訪時間及所檢查序列不完全相同，不能很好反映病情及MRI 信號改變及時間變化規(guī)律間的關系，將在后期的研究中增加病例數(shù)、規(guī)范隨訪時間、檢查序列一致性及體積MRI等以探尋激素治療過程及潛在的變化規(guī)律。

表3 11例患者MRI T2 FLAIR及DWI像病變部位及動態(tài)觀察變化Table 3 MRI T2 FLAIR and DWI image lesion locations and dynamic observation changes in 11 cases

抗NMDAR腦炎臨床癥狀多樣，結合年齡、病程、陽性MRI表現(xiàn)，可縮小鑒別診斷范圍，及早行腦脊液抗體檢測，及時診斷，提高療效及預后。