尹悅，李宏軍

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院放射科，北京100069

隱球菌是一種酵母樣真菌，主要存在于自然環(huán)境中，尤其是被鳥糞污染的土壤和腐爛的木材中[1]。當獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunedeficiency syndrome，AIDS)患者CD4 細胞＜100 個/μL時，容易發(fā)生隱球菌感染[2]，其中新型隱球菌是感染人體、引發(fā)AIDS 相關腦膜炎的主要病原菌[3]。隱球菌腦膜炎(cryptococcus meningitis，CM)是由新型隱球菌感染腦膜和(或)腦實質所致的顱內機會性感染。AIDS患者合并CM 的比率為7%～16%[4]，死亡率可高達40%，在條件有限的地區(qū)死亡率甚至更高[5]。對AIDS 合并CM 的診斷尤為重要，因為多項研究顯示對于此類患者，應先進行一段時間抗隱球菌治療后再進行抗逆轉錄病毒治療，否則會增加死亡率[6-7]。筆者通過回顧性分析20例AIDS合并CM患者的臨床和影像資料，旨在提高對該病的認識和影像診斷水平。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日于我院住院治療且確診為AIDS 合并CM 的患者20 例，本單位倫理委員會批準該研究免除受試者知情同意。AIDS 合并CM 的診斷標準如下：(1)確診為HIV 的患者：所有患者經酶聯(lián)免疫吸附實驗初篩及蛋白印跡確診為HIV感染；(2)確診為CM患者：患者存在臨床癥狀且均進行腦脊液墨汁染色涂片，新型隱球菌莢膜抗原測定與快速新型隱球菌抗原鑒定檢查。

1.2 方法檢查

所有患者均進行MR掃描。所有患者均采用德國Siemens 公司Magnetom Trio Tim MR 3.0 T 掃描儀進行顱腦掃描。平掃序列包括橫軸面T1WI (TR 452 ms，TE 2.46 ms)、T2WI (TR 6000 ms，TE 93 ms)、液體反轉恢復序列(T2-FLAIR，TR 9000 ms，TE 93 ms)、彌散加權成像(TR 4200 ms，TE 93 ms，b=0，b=1000)，同時生成ADC圖像。增強掃描采用T1WI (TR 471 ms，TE 2.46 ms)行橫軸面、冠狀面及矢狀面掃描，層厚4 mm，層間距1 mm。對比劑為釓噴替酸葡甲胺(Gd-DT-PA)，劑量為0.1 mmol/kg，注射速度2～3 mL/s，肘正中靜脈注射。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計量資料以服從正態(tài)分布者以均數(shù)表示(±s)，不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計數(shù)資料以百分率表示。

2 結果

2.1 患者一般資料

本研究共收集20 例AIDS 合并CM 的患者，18 例患者墨汁染色結果陽性；1 例患者墨汁染色陰性，快速新型隱球菌抗原測定為強陽性；1 例患者墨汁染色陰性，新型隱球菌莢膜抗原測定、快速新型隱球菌抗原測定陽性，存在臨床癥狀，且未有其他感染。其中男性17例，女性3例。年齡25～63歲，平均年齡為40.4歲?；€CD4計數(shù)1～162個/μL，中位個數(shù)為26 個/μL (5.25，45)。腦脊液檢查中，腦脊液葡萄糖含量(2.45±1.090) mmol/L，腦脊液氯含量(119.86±4.669) mmol/L。

2.2 臨床表現(xiàn)

頭痛是最常見的臨床癥狀(80%)、其次是惡心嘔吐(15%)。其他還包括無中樞神經系統(tǒng)癥狀、意識障礙、視物模糊、發(fā)熱等(表1)。

2.3 影像表現(xiàn)

本組共納入20 例患者，均行頭部MRI 檢查，其中18 例患者行增強掃描，19 例患者行DWI 掃描。20 例患者的影像表現(xiàn)如下：(1)病灶分布：16例患者存在多發(fā)病灶，4 例患者存在單發(fā)病灶?；坠?jié)區(qū)域受累最為常見，12 例患者存在基底節(jié)區(qū)域受累，其余部位包括丘腦、小腦齒狀核、額葉、頂葉、枕葉和腦膜。(2)病灶形態(tài)：11 例以累及血管周圍間隙為主，存在血管周圍間隙顯示或擴張或膠樣假囊形成的表現(xiàn)，多為雙側受累；6 例患者以腦膜炎或(和)腦膜腦炎為主；1 例患者同時存在血管周圍間隙擴張和腦膜受累的表現(xiàn)；1 例患者同時存在腦膜受累及粟粒樣結節(jié)的表現(xiàn)，1例患者為其他表現(xiàn)。(3) MRI信號特點：在12例存在血管周圍間隙受累的患者中，1 例患者未進行DWI 及增強掃描。所有患者MRI 上DWI 均未擴散受限，病灶于T1WI呈低信號，T2WI、FLAIR呈稍高或高信號，增強后，7 例患者的部分病灶存在小點狀強化，其余4 例未強化(圖1，2)。在粟粒樣結節(jié)為主的病變中，患者為多發(fā)病灶，有呈簇狀分布趨勢，病灶于T1WI 呈稍低信號，T2WI、FLAIR 呈稍高信號，DWI 擴散未受限，病灶周圍可見大片水腫，鄰近腦膜有強化。1 例患者表現(xiàn)為T1WI、T2WI、FLAIR 上未見異常，增強后，右側額葉見點狀強化，周圍無水腫(圖3)。在7 例存在腦膜炎或(和)腦膜腦炎的患者中，1 例患者僅存在腦膜受累，其余患者同時存在腦膜及鄰近腦實質受累。1例患者受累腦膜于T1WI、T2WI、FLAIR上未見明確顯示，增強后顯示細線樣強化；其余6 例患者受累腦膜于T1WI、T2WI、FLAIR上顯示明顯增厚，于T1WI呈等、稍低信號，于T2WI、FLAIR呈等、稍高信號，增強后可見明顯線樣強化(圖4)。2 例患者受累腦膜鄰近腦組織出現(xiàn)明顯水腫信號，其余5例未見水腫信號。

表1 患者臨床表現(xiàn)Tab.1 The clinical feature of patients

3 討論

隱球菌是一種條件性致病真菌，廣泛存在于自然界中，目前已被鑒定出30多個種屬，其中具有致病性的有新型隱球菌與格特隱球菌[8]，主要致病菌為新型隱球菌[9]。新型隱球菌更容易感染免疫功能缺陷的患者[10]，并且隱球菌對中樞神經系統(tǒng)具有高度侵襲性，容易引起中樞神經系統(tǒng)的感染，產生相應的影像學改變及一系列的臨床癥狀。

3.1 隱球菌顱內感染的臨床表現(xiàn)

圖1 女，38歲，頭痛2個月余。雙側基底節(jié)、雙側小腦齒狀核膠樣假囊形成，于T1WI呈低信號，T2WI FLAIR呈高信號(A～F) 圖2 男，25歲，間斷抽搐15 d。右側基底節(jié)可見血管周圍間隙顯示，于T1WI呈稍低信號，T2WI、FLAIR呈稍高信號，DWI ADC未見擴散受限(A～E)，增強后可見點狀強化(F，箭)Fig.1 A 38 year-old female with headache for more than 2 months. Pseudocyst were found in the bilateral basal ganglia and the bilateral dentate nucleus of cerebellum, presenting hypointense on T1WI and hyperintense on T2WI FLAIR (A—F). Fig.2 A 25 year-old male with intermittent convulsions for 15 days.Dilated perivascular spaces (PVS) were seen in the right basal ganglia, slightly hypointense on T1WI, slightly hyperintense on T2WI FLAIR, DWI ADC shows no restriction(A—E),after contract,dot enhancement were seen in the right basal ganglia(F,arrow).

本組研究顯示AIDS 合并CM 的患者最主要的臨床癥狀為頭痛，其次為惡心嘔吐、其余癥狀還包括意識障礙、視物模糊、發(fā)熱。本研究結果與既往結果相似[4，11]。隱球菌顱內感染首發(fā)癥狀通常為頭痛[12]，可伴有發(fā)熱、咳嗽等。若患者顱內壓增高，則可能伴有嘔吐、視物模糊、意識障礙等癥狀，嚴重者甚至出現(xiàn)視盤水腫，視力喪失、腦疝等癥狀。頭痛雖然常見但不具有特異性，若艾滋病患者合并頭痛，首先要考慮到顱內機會性感染的可能。此外本組患者CD4 計數(shù)中位數(shù)為26 個，提示本組患者免疫功能嚴重受損。當CD4 計數(shù)＜200 個/μL時，容易并發(fā)機會性感染，而當＜100 個/μL時，患者很容易存在隱球菌感染[2，13]，本研究結果與既往研究結果比較一致。因此，對于此類CD4 計數(shù)低的艾滋病患者，若存在頭痛、顱內壓增高等臨床癥狀時，需要考慮顱內隱球菌感染的可能并進一步檢查。本研究顯示腦脊液葡萄糖(2.45±1.090) mmol/L，在正常范圍內，腦脊液氯含量(119.86±4.669) mmol/L，稍微低于正常水平，本結果與既往研究結果基本一致[4]。

3.2 隱球菌顱內感染MRI影像表現(xiàn)

圖3 男，34 歲，頭痛伴有惡心嘔吐2 周。T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC 上未見異常信號影(A～E)，增強后左側額葉可見點狀強化(F) 圖4 男，25 歲，頭痛一周。左側額頂部腦膜增厚，于T1WI、T2WI、FLAIR 上呈等信號(A～C)，DWI、ADC 未見擴散受限(D、E)，增強后腦膜明顯強化(F)。雙側額頂葉見大片狀水腫影Fig.3 A 34 year-old male,headache accompanied by nausea and vomiting for 2 weeks.There was no abnormal signal on T1WI,T2WI,FLAIR.DWI,ADC (A—E), after contract, punctiform enhancement in the left frontal lobe (F). Fig.4 A 25 year-old male, headache for 1 week. The meninges of the left frontal-parietal area are thickened, with isointense on T1WI, T2WI, FLAIR (A—C), DWI ADC shows no restriction (D, E), significantly enhanced after enhancement (F). Large edema were seen in bilateral frontal and parietal lobes.

AIDS合并CM的患者的影像表現(xiàn)具有多樣性，現(xiàn)筆者將其進行如下分類：(1)血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)顯示或者擴張，膠樣假囊形成。顱內隱球菌感染容易發(fā)生在基底節(jié)區(qū)域、小腦齒狀核區(qū)域，常常引起血管周圍間隙顯示或者擴張、膠樣假囊形成?；坠?jié)區(qū)域的穿支小動脈表面由兩層腦膜構成，外層與皮層軟腦膜相連，內層緊貼血管壁，兩層腦膜構成基底節(jié)區(qū)域的PVS，此處PVS與基底池相通，從殼核底部開始擴張向上延伸[14-15]。通常情況下，血液中含有隱球菌的巨噬細胞進入毛細血管后小靜脈，通過內皮細胞層及基膜進入PVS，此后巨噬細胞通過胞吐作用釋放隱球菌，從而使隱球菌在PVS 聚集[16]。正常PVS 在MRI 上不顯示，當大量隱球菌聚集在PVS 時，可以使PVS 擴張。血管周圍間隙擴張也被認為是隱球菌顱內感染的早期特征性影像學表現(xiàn)[17]。擴張的PVS在T1WI上呈現(xiàn)低信號，T2WI和FLAIR上呈稍高、高信號，DWI 上擴散不受限，增強后一般不強化[18]，但本組病例中部分病例存在強化，筆者認為其原因可能如下：毛細血管后靜脈內局部干擾素和腫瘤壞死因子濃度較高，會引起內皮細胞的激活，從而利于巨噬細胞的粘附遷移，在此過程中，血管的完整性被破壞，在影像上表現(xiàn)為血管的強化[16]。在實際工作中，若AIDS 患者存在頭痛等臨床癥狀，并且MRI 上顯示基底節(jié)區(qū)域存在PVS顯示或者擴張，要考慮到隱球菌感染的可能，增強掃描可能有助于進一步診斷，此外還需進行實驗室檢查來確診該疾病。隱球菌囊體可以產生黏液，分泌膠凍樣物質，這些物質聚集在PVS使其空間明顯增大，形成膠樣假囊。在MRI上，膠樣假囊呈現(xiàn)典型的“皂泡狀”改變，T1WI 上呈現(xiàn)低信號，T2WI 和FLAIR 上呈稍高、高信號，DWI 上部分病灶會表現(xiàn)為擴散受限，這可能與隱球菌莢膜分泌黏稠膠樣物質有關［19］，而在本組中未見有擴散受限的病例。(2)腦膜炎和腦膜腦炎。隱球菌可以經過PVS 累及軟腦膜，形成腦膜炎。受累腦膜在MRI 上表現(xiàn)為局部明顯或不明顯增厚，于T1WI、T2WI、FLAIR 上呈等信號，增強后受累軟腦膜線樣明顯強化。鄰近腦組織可伴或者不伴有水腫。水腫可能與水蛋白通道(aquaporins，AQP4)的表達有關。AQP4存在于血管周圍星形細胞的足突，毛細血管內皮細胞，軟腦膜等位置，是CNS中較重要的水轉運通道［20］。曾有研究顯示隱球菌小鼠腦組織水腫程度與AQP4 表達呈正相關［21］。受累腦膜鄰近腦實質的炎癥可由腦膜炎繼發(fā)引起，也可以通過軟腦膜血管上的內皮細胞通過吞噬作用進入腦實質內引起。在MRI 上受累腦實質通常表現(xiàn)為斑片狀異常信號影，在T1WI 呈稍低信號，T2WI、FLAIR 呈稍高信號，DWI、ADC 上擴散不受限，增強掃描強化或者不強化。在本組以腦膜炎和腦膜腦炎為特點的病例中，僅有1 例患者單獨存在腦膜炎，影像表現(xiàn)為腦膜強化；其余6例均存在腦膜與鄰近腦組織的受累，影像上表現(xiàn)為受累腦膜明顯增厚，增強后明顯強化，臨近腦組織存在片狀異常信號影，伴或者不伴有水腫。(3)隱球菌肉芽腫。隱球菌肉芽腫又稱隱球菌瘤［22］，少見，可繼發(fā)于腦膜腦炎或者膠樣假囊。隱球菌肉芽腫在MRI 上的表現(xiàn)依賴于其組成成分，在T1WI呈等或稍低信號，T2WI、FLAIR上呈低、等、稍高信號，其中T2WI低信號為較特異性的表現(xiàn)，DWI、ADC 上擴散不受限，增強后可見明顯強化。但本組病例中未見典型的隱球菌肉芽腫表現(xiàn)。(4)粟粒樣結節(jié)。在本研究中，粟粒樣結節(jié)表現(xiàn)僅有1 例，相對較少，此研究結果與既往結果一致[23]。(5)其他表現(xiàn)：其他表現(xiàn)包括腦積水、腦萎縮、血管炎等。腦積水是常見并且嚴重的并發(fā)癥，其繼發(fā)顱內高壓是死亡原因之一，因此發(fā)生腦積水應積極引流。當顱內隱球菌感染時，腦脊液中可能會存在大量隱球菌，隱球菌的莢膜多糖及菌體聚積使蛛網膜顆粒堵塞，導致腦脊液回流障礙引起腦積水［24］。長期腦積水壓迫周圍腦組織可能會引起腦萎縮。但本組病例中未發(fā)現(xiàn)此類患者。在本組病例中，1 例患者表現(xiàn)為T1WI、T2WI、FLAIR 上未見異常信號，增強顯示右側額葉皮層下白質點狀強化，可能與右側額葉皮層下微小血管炎有關。筆者認為，當帶有隱球菌的巨噬細胞穿過微小血管時，微小血管結構破壞，通透性增強，因此在增強掃描時會出現(xiàn)強化現(xiàn)象。

3.3 鑒別診斷

本病主要與以下疾病鑒別：(1)顱內結核。顱內結核主要分為腦膜結核，腦實質結核與混合型結核[25]。結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)與CM一樣，是AIDS患者常見的機會性感染，也是引起患者死亡的原因之一[26-27]。兩者的鑒別主要依賴于實驗室檢查，但部分臨床及影像學特征可以起到一定的提示作用。結核性腦膜炎患者呼吸道癥狀與抽搐發(fā)生率較CM高，TBM患者的CD4細胞計數(shù)高于CM患者(CM 中位數(shù)為23.5，TBM 中位數(shù)為61)[28-29]。結核桿菌密度較大，入顱后容易沉積在顱底的軟腦膜和室管膜上，因此TBM 好發(fā)生于基底池與側裂池，而CM則更好發(fā)生于血管周圍間隙[30]；結核瘤與結核結節(jié)病理基礎為中央干酪樣壞死，周圍肉芽組織增生，中央壞死區(qū)域一般于T1WI呈等、稍低信號，T2WI可高或者低信號，周圍肉芽腫壁于T1WI 等、稍高信號，T2WI 呈等信號，增強后呈現(xiàn)環(huán)形強化[25]。而隱球菌腦實質內病灶環(huán)形強化少見。另外結核瘤通常簇狀分布，周圍水腫明顯，有研究調查顯示TBM 周圍腦組織水腫ETR II 級以上的比例高于CM[30]。(2)病毒性腦炎。病毒性腦炎病灶范圍廣，常呈多發(fā)性。額葉、顳葉、頂葉、枕葉與島葉均可受累，皮層及皮層下白質均可受累。在MRI 上呈現(xiàn)斑塊、斑片狀異常信號，于T1WI 呈稍低信號，T2WI、FLAIR呈稍高信號。而隱球菌感染通多數(shù)呈現(xiàn)PVS分布特點。(3)進行性多灶性白質腦病。進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)好發(fā)于AIDS 患者，由JC 病毒引起，好發(fā)生在大腦半球，通常為雙側多發(fā)非對稱分布，最常累計皮層下弓形纖維，呈現(xiàn)“貝殼”、“指狀”形態(tài)[31-32]。幕下相對少見，主要發(fā)生在橋臂及鄰近的橋腦與小腦。MRI上，于T1WI呈低信號，T2WI、FLAIR呈高信號，活動期時增強掃描病灶周邊強化[30]。

綜上所述，AIDS 合并CM 的患者CD4 計數(shù)較低，主要臨床表現(xiàn)為頭痛，其影像學表現(xiàn)具有一定的特征性：雙側基底節(jié)PVS擴張并伴有膠樣假囊形成時高度提示該病。AIDS 合并CM 死亡率較高，需要及時采取合適的治療措施。因此在臨床工作中如果碰到伴有頭痛的AIDS患者，要考慮到機會性感染的可能，根據患者實際情況對其進行實驗室檢查、影像學檢查等，提高對該疾病的診斷率，從而進行有效的治療，改善患者預后，提高生存率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。