周斌鋮，金燕琦，黃思思，葛雨欣，陳希，敖雷

(嘉興學(xué)院，浙江 嘉興 314001)

自1987年Jean-Marie Lehn[1]提出的超分子化學(xué)概念獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以來(lái),將超分子化學(xué)應(yīng)用在工業(yè)、國(guó)防、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥學(xué)等鄰域的研究成果層出不窮[2]。近年來(lái)，通過(guò)超分子間動(dòng)態(tài)可調(diào)節(jié)的非共價(jià)鍵相互作用(氫鍵、靜電作用、主客體相互作用、π-π相互作用以及范德華力[3])而設(shè)計(jì)相關(guān)藥物載體遞送系統(tǒng)的研究引起了廣大科學(xué)家的強(qiáng)烈興趣。該研究可以做到在分子水平控制載體材料的構(gòu)筑，并可以結(jié)合靶向遞藥的藥學(xué)理論以及各種生理指標(biāo)的特點(diǎn)設(shè)計(jì)出可控的靶向藥物載體遞送體系超分子網(wǎng)狀水凝膠憑借著其特殊的物理化學(xué)性質(zhì)以及多組分凝膠的三維空間結(jié)構(gòu)，在藥物遞送鄰域有著顯著的優(yōu)勢(shì)[4]。在一些通過(guò)特定基團(tuán)構(gòu)建的載藥體系中(如：脂質(zhì)體、殼聚糖納米微球等)可同時(shí)具備親水性和疏水性，為藥物的包載及釋放提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。然而超分子相互作用力便可促進(jìn)具有多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)或多相材料的生成(例如三維超分子材料)，其親疏水的特征結(jié)構(gòu)也可引申出利用材料的特異的理化性質(zhì)來(lái)包封藥物或控制藥物及一些具有治療作用的蛋白質(zhì)的釋放。用于醫(yī)學(xué)鄰域的超分子網(wǎng)狀生物材料通常是由兩種基本的機(jī)制之一而形成的：1)通過(guò)物理纏結(jié)和捆綁而形成一維的分子“堆疊”物——通常可由有序的氫鍵或小的π-π相互作用形成。2)通過(guò)末端或懸垂的超分子大環(huán)主體與藥物客體的親和力介導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)聚合物或低聚體構(gòu)件的延伸或交聯(lián)[5]。這兩種機(jī)理被認(rèn)為是在傳統(tǒng)聚合物體系的背景下衍生的[6～8]。

這些材料通常具有熱力學(xué)性質(zhì)，因此，當(dāng)已知自組裝分子的臨界聚集濃度或親和基序的平衡結(jié)合常數(shù)和速率常數(shù)等性質(zhì)時(shí)，通常可以定量地描述這些材料?？偠灾?，其優(yōu)點(diǎn)是可以依據(jù)它的熱力學(xué)特性進(jìn)行定量描述，然而無(wú)論是亞穩(wěn)態(tài)中間體還是幾何受限的超分子組裝體都存在著依賴合成路徑的非平衡狀態(tài)。因此，可以根據(jù)這些特性可以構(gòu)建不同的納米結(jié)構(gòu)材料，但又要考慮在合成時(shí)確保其重現(xiàn)性。

1 網(wǎng)狀水凝膠超分子載藥體系

網(wǎng)絡(luò)狀生物材料為通過(guò)擴(kuò)散和滲透的機(jī)制控制藥物從多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)的釋放提供了可能性[9]。一般來(lái)說(shuō)，網(wǎng)狀材料可以根據(jù)包裹藥物分子量的釋放動(dòng)力學(xué)，通過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中空隙的大小以及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中溶劑的流動(dòng)性來(lái)達(dá)到控釋目的。因此，可利用這一類(lèi)材料來(lái)促進(jìn)小分子藥劑、生物蛋白、核酸或生物聚合藥物的包封率和緩控釋。

迄今為止，水凝膠作為超分子生物材料被頻繁運(yùn)用。超分子網(wǎng)絡(luò)生物材料中蛋白質(zhì)的釋放可以通過(guò)材料本身的各種性質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)。超分子水凝膠網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)格大小可以通過(guò)改變構(gòu)建材料的濃度和分子量以及超分子交聯(lián)的程度來(lái)調(diào)節(jié)[10]。聚合物交聯(lián)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)在利用超分子材料制備主-客體、藥物三元復(fù)合物中也有助于調(diào)節(jié)藥物的釋放。例如：Appel, R. A. Forster等人[11]利用富含電子的客體和缺乏電子的客體與葫蘆脲(CB8)通過(guò)主客體識(shí)別作用形成水凝膠來(lái)包裹貨物，水凝膠內(nèi)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)則為溶蝕作用或Fickian擴(kuò)散來(lái)釋放包含物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)態(tài)超分子聚合物之間的親和力也可以被調(diào)節(jié)，從而可以為釋放藥物后的材料代謝問(wèn)題提供了解決思路[12]。

2 具親疏水特性及靜電相互作用的網(wǎng)狀超分子載藥體系

藥物的包封及釋放不僅可由超分子構(gòu)建的特殊網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)，驅(qū)動(dòng)許多超分子材料組裝的潛在親疏水相互作用也為藥物在水/油相體系中的可控釋放創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。在這種特性中，藥物的釋放可能會(huì)因其在材料的油狀或親水結(jié)構(gòu)域內(nèi)的優(yōu)先分配狀況而改變。許多具有生物活性的小分子相對(duì)疏水。因此，具有疏水結(jié)構(gòu)域的超分子材料在喜樹(shù)堿等水不溶性藥物的包封和釋放中已被證明是有效的，可通過(guò)在超分子肽纖維中的包封來(lái)增強(qiáng)化療活性[13]。同樣，一些抗氧化藥物，如姜黃素，可以通過(guò)包封在另一類(lèi)肽凝膠的疏水結(jié)構(gòu)域中來(lái)提高其抗氧化作用[14]。在另一種方法中，肽凝膠的疏水區(qū)可被用來(lái)包裹和穩(wěn)定一個(gè)小分子重氮二醇基硝氧供體，以延長(zhǎng)NO信號(hào)氣體在血管損傷部位的釋放[15]。Zhang等人[16]根據(jù)β折疊而成的肽鏈網(wǎng)絡(luò)中存在疏水域的特性，提出利用β折疊肽與疏水性藥物通過(guò)可降解連接鍵鏈接成載藥納米粒作為一種可自組裝的前藥。2020年，Jingjing Gao[17]課題組在以PEG5000和可降解PDS分別作為親水和疏水基的基礎(chǔ)上包封二硫蘇糖醇(DTT)這一小分子有機(jī)還原劑形成功能化的水凝膠，當(dāng)其被細(xì)胞攝入后可被細(xì)胞的氧化還原環(huán)境所觸發(fā)，使得PDS交聯(lián)疏水單元中的二硫鍵斷裂，將疏水內(nèi)核轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆挠H水鏈段相比一般兩親性遞藥體系，在促進(jìn)藥物在機(jī)體內(nèi)的釋放率上具有很大的優(yōu)勢(shì)(圖1)。

圖1 功能化納米凝膠的示意圖 (用于靶向遞送到胞漿和亞細(xì)胞器)

除了親疏水作用以外，藥物還可通過(guò)靜電力與超分子體系相互作用，以調(diào)節(jié)其釋放[18]。 例如，Wang[19]等人報(bào)道了藥物蘇拉明和超分子肽組件之間的靜電相互作用，由于藥物誘導(dǎo)的材料交聯(lián)不僅穩(wěn)定了纖維結(jié)構(gòu)，還促進(jìn)了纖維間的橋接，使材料的力學(xué)性能也發(fā)生了變化。

3 生物肽網(wǎng)狀自組裝載藥體系

藥物遞送領(lǐng)域的另一種治療策略集中在含有生物分子(如生物肽分子、核酸、蛋白質(zhì))的超分子材料上，其中細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)生物功能的可溶性活性因子可作為另一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域基礎(chǔ)——用于藥物遞送的超分子生物材料應(yīng)用[20～22]。該材料可為細(xì)胞和組織的功能健康提供支持，同時(shí)可通過(guò)旁分泌呈現(xiàn)細(xì)胞分泌的可溶性信號(hào)分子來(lái)發(fā)揮作用。這些信號(hào)可被作為“藥物”，而細(xì)胞可被當(dāng)作是一座“工廠”不斷生產(chǎn)和釋放這類(lèi)“藥物”。

載藥體系的特性不僅由材料的物理結(jié)構(gòu)特征決定，改變其化學(xué)特征也可使之呈現(xiàn)對(duì)一些蛋白質(zhì)藥物的特定親和力，從而控制其從超分子網(wǎng)絡(luò)中的釋放速率。在利用這種方法的基礎(chǔ)上，最常被探索使用的超分子生物材料為超分子組裝肽，因?yàn)樗鼈儩撛诘脑谧越M裝機(jī)制使其在物質(zhì)表面的函數(shù)分布呈現(xiàn)出高密度性[23]。例如：噬菌體展示的與蛋白質(zhì)識(shí)別結(jié)合的寡肽序列信息被認(rèn)為是一種可以用來(lái)利用的生物信號(hào)[24]。這些短序列隨后可以在超分子肽組件表面以高密度的形式呈現(xiàn)[25]。通過(guò)這種辦法，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出利用超分子肽組件來(lái)結(jié)合和釋放用于軟骨和骨頭再生的生物信號(hào)分子。利用來(lái)自噬菌體中顯示的結(jié)合序列可以以促進(jìn)與TGF-β(β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)的結(jié)合，從而用于軟骨再生[26～27]。在另一種方法中，超分子材料可被設(shè)計(jì)用來(lái)結(jié)合和呈現(xiàn)類(lèi)硫酸乙酰肝素糖胺聚糖分子；利用一些蛋白質(zhì)可與肝素結(jié)合的這一天然親和力，GAGs分子可以結(jié)合并傳遞強(qiáng)有力的生長(zhǎng)因子和信號(hào)分子[28]。這為與肝素相結(jié)合具有高親和力的蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的遞送實(shí)現(xiàn)了一個(gè)模塊化的途徑，可用于刺激新血管的生長(zhǎng)、心肌的再生或促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)[29～30]。與此相關(guān)的是，一種模仿肝素結(jié)構(gòu)特征的超分子材料已被報(bào)道為是利用蛋白質(zhì)與肝素結(jié)合的天然親和力的單一組分模塊蛋白傳遞材料[31～32]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上概述了多種超分子網(wǎng)狀自組裝材料，及其所具有的有利于構(gòu)建藥物載體遞送體系的特殊性質(zhì)。多年來(lái)超分子材料的研發(fā)為藥物控釋提供了研究基礎(chǔ)，這些超分子材料可進(jìn)一步設(shè)計(jì)為具有特定功能的生物標(biāo)志物或疾病指標(biāo)指示劑(如：光敏超分子材料、熱敏超分子材料、特殊酶反應(yīng)超分子材料等)。超分子網(wǎng)狀水凝膠、生物肽網(wǎng)狀超分子材料已經(jīng)展現(xiàn)了其在網(wǎng)狀載藥體系中的特殊優(yōu)勢(shì)及實(shí)踐應(yīng)用，我們可以依托構(gòu)建基團(tuán)的特殊性質(zhì)以及生物體所表現(xiàn)的親和特性等研究基礎(chǔ)，利用超分子材料在藥物遞送領(lǐng)域中研發(fā)更有效且具可控性的遞藥體系。