陶婉君,江永賢，李莉，蔡江暉，陳文文，李根

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 611731)

吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)是治療氣道急、慢性炎癥的常用藥物,通過對炎癥反應(yīng)中的一系列細胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。霧化吸入ICS可以有效減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性、控制哮喘癥狀、改善肺功能，在我國兒科臨床應(yīng)用廣泛。我國目前使用的ICS有布地奈德、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松。布地奈德是世界衛(wèi)生組織兒童基本藥品目錄推薦的適用于<12歲兒童治療哮喘的唯一ICS品種[1]。為了解我院吸入用布地奈德混懸液使用的現(xiàn)狀，為臨床合理用藥提供參考，本文對我院使用吸入用布地奈德混懸液的兒科住院患者進行專項點評分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，采用系統(tǒng)抽樣法，從2018年5月至2019年4月兒科住院患者吸入用布地奈德混懸液(2 mL∶1 mg)使用率前10位科室中，每個科室使用吸入用布地奈德混懸液的病例中采用隨機數(shù)字表法隨機抽取30份病歷，共300份。吸入用布地奈德混懸液用量排名前10的科室依次為小兒呼吸內(nèi)科、新生兒科、小兒心臟內(nèi)科、小兒神經(jīng)康復(fù)科、小兒血液及腫瘤科、小兒消化內(nèi)科、兒童重癥監(jiān)護病房、小兒腎臟內(nèi)科、兒童風(fēng)濕免疫科、小兒內(nèi)分泌遺傳代謝科。

1.2 方法

設(shè)計《吸入用布地奈德混懸液兒科住院患者使用調(diào)查表》，記錄患兒病歷號、科室、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、臨床診斷、吸入用布地奈德混懸液的用法用量、用藥目的、聯(lián)合用藥以及不良反應(yīng)發(fā)生等情況，利用Excel軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

1.3 點評標準

依據(jù)吸入用布地奈德混懸液(普米克令舒))藥品說明書、《霧化吸入療法合理用藥專家共識》(2019年版)、《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識》(2018年修訂版)、《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)等相關(guān)指南和專家共識作為點評依據(jù)，從適應(yīng)證、用法用量、藥物相互作用、配伍禁忌等方面進行分析評價。

2 結(jié)果與分析

2.1 患兒的性別年齡分布

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，男168例，女132例，男女比例1.27∶1?；颊吣挲g0～14歲，其中0～28 d 51例(17.0%)，1～12個月15例(5.0%)，>1～3歲33例(11.0%)，>3～6者18例(6.0%)，>6～14歲 180例(60.0%)，>14～18歲3例(1.0%)。

2.2 患兒疾病分布情況

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，排名前3位的疾病是社區(qū)獲得性肺炎(24.0%)、急性支氣管炎(21.0%)、支氣管肺炎和新生兒肺炎(17.0%)。見表1。

表 1 使用吸入用布地奈德混懸液的疾病分布情況

2.3 布地奈德混懸液劑用法用量情況

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，給藥劑量都在0.5～1.0 mg，其中使用0.5 mg的有135例(45.0%);使用1.0 mg的有165例(55.0%)。見表2、表3。

表2 吸入用布地奈德混懸液劑量使用情況 例

表3 吸入用布地奈德混懸液超用藥頻次分布情況

2.4 霧化聯(lián)合用藥方案

在抽查的兒科住院患者中，涉及的霧化聯(lián)合用藥品種為吸入用布地奈德混懸液、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液、吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、硫酸特布他林霧化液和吸入用乙酰半胱氨酸溶液。霧化聯(lián)合用藥方案分布情況見表4。使用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的年齡分布為 3例新生兒，6例嬰兒，12歲以下兒童9例。

4 吸入用布地奈德混懸液霧化聯(lián)合方案分布情況

2.5 霧化用藥的配伍

在抽查的兒科住院患者中，9例新生兒使用0.9%氯化鈉注射液作為吸入用布地奈德的稀釋劑，其余291例(97.0%)患兒均直接霧化。

2.6 不合理用藥結(jié)果分布

吸入用布地奈德混懸液不合理用藥涉及的病種主要是社區(qū)獲得性肺炎、急性支氣管炎、支氣管肺炎和急性上呼吸道感染，以無適應(yīng)證(35.6%)和超用藥頻次(49.3%)為主，見表5。

表5 吸入用布地奈德混懸液不合理用藥分布情況 例(%)

2.7 不良反應(yīng)

2018年5月至2019年4月使用吸入用布地奈德混懸液的兒科患者中，4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例為新的ADR，見表6。

3 討論

3.1 超說明書用藥

超說明書用藥是指藥物的應(yīng)用超出了國家藥監(jiān)部門認可的生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等[2]。在臨床實踐中，由于藥品說明書內(nèi)容的局限性及修訂的滯后性，臨床超說明書用藥普遍存在。因缺少兒科臨床試驗資料，兒童專用劑型缺乏，兒科超說明書用藥情況普遍存在。在臨床實踐中，超說明書用藥情況普遍存在，超說明書用藥不等于不合理用藥。對于有循證依據(jù)的超說明書用藥，應(yīng)按照超說明書管理的要求，經(jīng)藥學(xué)部和藥事管理委員會審核后在醫(yī)務(wù)部備案，并做好患兒的知情同意[3-4]。

表6 吸入用布地奈德混懸液不良反應(yīng)發(fā)生情況

3.1.1 超適應(yīng)證用藥 根據(jù)專家指南和共識，糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法可用于兒童支氣管哮喘、喘息相關(guān)性呼吸道疾病、咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎支氣管肺炎、咽喉部急性炎癥、咽喉部手術(shù)后、呼吸窘迫、氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后、家庭ICS管理等[1，5-8]。本研究中急性扁桃體炎、氣管插管術(shù)、口腔血管瘤術(shù)后、支氣管肺發(fā)育不良，有證據(jù)支持霧化布地奈德混懸液。傳染性單核細胞增多癥主要是由EB感染引起的急性自限性傳染病，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱、咽峽炎和淋巴結(jié)腫大；對于咽峽炎，有證據(jù)支持使用布地奈德霧化。新生兒肺炎分為感染性肺炎與吸入性肺炎，臨床以解除患兒氣道水腫，有效減少炎癥物質(zhì)滲出，積極改善通氣功能為主，有證據(jù)支持使用布地奈德霧化吸入。依據(jù)2019年版《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》，社區(qū)獲得性肺炎不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，若存在急性呼吸窘迫綜合征、哮喘或喘息、A組鏈球菌性肺炎等情況，可考慮短期應(yīng)用作為輔助治療。

本研究中9例急性上呼吸道感染的患兒，偶有咳嗽，無吼喘，未聞及干濕啰音，霧化吸入用布地奈德混懸液屬于不合理用藥。深入臨床調(diào)研，分析原因如下：(1)醫(yī)囑套餐應(yīng)用不合理。根據(jù)《2017年我國衛(wèi)生和計劃生育事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報》，每千名兒童的醫(yī)師配比僅為0.55人，約為總體水平的1/4。兒科醫(yī)師非常缺乏，尤其在季節(jié)交替的時候，兒科醫(yī)師面臨超高強度工作。為了節(jié)省填寫醫(yī)囑的的時間，醫(yī)囑套餐產(chǎn)生。醫(yī)囑套餐有助于患者及時得到檢查和治療，節(jié)省醫(yī)師開具醫(yī)囑的時間。但如果沒有進行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和理解套餐醫(yī)囑，不能靈活運用，會造成用藥不合理。(2)藥品種類繁多，醫(yī)院的新進醫(yī)師或進修醫(yī)師，對藥品的適應(yīng)證、用法用量等不熟悉。

3.1.2 超用法用量用藥 吸入用布地奈德混懸液說明書上無新生兒用法用量。新生兒作為特殊年齡段人群，系指從臍帶結(jié)扎到出生后28 d內(nèi)的嬰兒。由于國內(nèi)外新生兒超說明用藥指南和文獻少，超說明書用藥更是常見[9-10]。本研究中新生兒霧化0.5 mg吸入用布地奈德混懸液是否恰當(dāng)值得商榷。兒童用藥頻率為2次/天，如肺炎支氣管肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、變異性咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎、腺體樣肥大、咳嗽變異性哮喘、急性咽炎等，特殊情況如支氣管哮喘發(fā)作、急性喉氣管支氣管炎、氣管插管術(shù)后等，給藥頻率根據(jù)病情而定。因此，對于難以控制的氣道高反應(yīng)患者可考慮加大劑量和頻率，在病情好轉(zhuǎn)時及早減量、停藥。

本研究結(jié)果顯示，我院超用藥頻率的比例高，存在不合理用藥的情況。如48例社區(qū)獲得性肺炎患兒，陣發(fā)性咳嗽，無喘息，霧化頻率4次/天；42例急性支氣管炎患兒，咳嗽或陣發(fā)性咳，無喘息，霧化頻率為4次/天、甚至6次/天。以上屬于不合理用藥。深入臨床調(diào)研，分析原因如下：(1)患者人群特殊，低齡兒童咳嗽容易哭鬧，加重家長的焦慮情緒，患兒家屬要求醫(yī)師給予處理措施；(2)相對于口服糖皮質(zhì)激素，霧化糖皮質(zhì)激素的用量已經(jīng)降低很多。醫(yī)師認為加大用藥頻率，有助于快速減輕氣道高反應(yīng)性，且安全性較好。

3.2 霧化吸入聯(lián)合用藥方案

常用的兩聯(lián)霧化為吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+短效膽堿M受體拮抗劑、短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+乙酰半胱氨酸等；常用的三聯(lián)霧化為吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑+乙酰半胱氨酸、短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑+乙酰半胱氨酸等。選擇聯(lián)合方案應(yīng)考慮患兒的年齡。在抽查的病歷中，選用吸入用布地奈德混懸液+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液三聯(lián)方案的患兒年齡均<12歲，其中3例新生兒，6例嬰兒。吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液說明書提到由于缺少兒童用藥資料，因此不適用于小兒患者，“用法用量”說明也推薦用于12歲以上兒童和成人。

3.3 霧化用藥的配伍

抽查的病例中，聯(lián)合方案的吸入用布地奈德混懸液都是單獨霧化。僅硫酸沙丁胺醇霧化吸入液和吸入用異丙托溴銨溶液配伍霧化。我院的霧化用藥配伍合理。吸入用布地奈德混懸液可與0.9%氯化鈉溶液和/或含特布他林、沙丁胺醇、非諾特羅、乙酰半胱氨酸、色甘酸鈉或異丙托溴銨的霧化液混合。參考常用霧化吸入藥物的配伍表[10]，布地奈德與復(fù)方異丙托溴銨屬于配伍禁忌。抽查的病例中，聯(lián)合方案的吸入用布地奈德混懸液都是單獨霧化，僅硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液和吸入用異丙托溴銨溶液配伍霧化。臨床在聯(lián)合使用布地奈德和其他藥物需要謹慎，避免配伍禁忌。

3.4 安全性

與全身用糖皮質(zhì)激素比較，吸入用霧化布地奈德混懸液的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較好。我院患者人群特殊，新生兒、嬰兒、兒童處于不同生長發(fā)育階段，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力不同。超說明書用藥會增加患兒用藥不良事件的發(fā)生風(fēng)險。本研究不良反應(yīng)分級均為一般不良反應(yīng)，其中有2例新的不良反應(yīng)，提示應(yīng)該關(guān)注吸入用布地奈德混懸液在兒科患者用藥的安全性。我院將做好不良反應(yīng)監(jiān)測，監(jiān)測超說明書用藥的不良反應(yīng)，促進臨床合理用藥。

3.5 建議

通過點評，我院吸入用布地奈德混懸液不合理用藥的情況主要是無適應(yīng)證和超用藥頻率，應(yīng)結(jié)合相關(guān)指南、共識和說明書，規(guī)范吸入用布地奈德混懸液的合理應(yīng)用。因此建議：(1)優(yōu)化醫(yī)院超說明書用藥備案管理制度；尋找高質(zhì)量等級的指南、共識等作為用藥依據(jù)；做好患者知情同意工作。(2)兒童常規(guī)劑量0.5～1.0 mg，維持劑量為0.25～0.50 mg；霧化頻率為2次/天。根據(jù)患兒情況可以適當(dāng)調(diào)整用法用量。(3)關(guān)注配伍禁忌，建議單獨霧化。聯(lián)用支氣管擴張劑時，推薦先霧化支氣管擴張劑，再霧化吸入布地奈德。(4)關(guān)注并收集超說明書用藥中的不良事件。(5)加強醫(yī)師關(guān)于組合醫(yī)囑使用的培訓(xùn)，根據(jù)患兒情況靈活使用組合屬囑。(6)做好患兒家屬的情緒安撫工作，以患兒最大治療獲利為原則。

我院藥學(xué)部將協(xié)助臨床醫(yī)師對有循證依據(jù)的超說明書用藥進行備案，制定我院兒科患者布地奈德超說明書用藥標準。加強吸入用布地奈德混懸液的臨床宣教和專項點評，對于不合理用藥拒絕調(diào)配；更為重要的是進行醫(yī)囑前置審核，及時攔截不合理用藥醫(yī)囑，保障患兒的用藥安全、有效。