米潔，成華，李洋，李媛，劉家華

(西安市兒童醫(yī)院，陜西西安 710003)

為進一步規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用，國家衛(wèi)生計生委對2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進行修訂，出臺了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，新的指導(dǎo)原則又進一步強調(diào)了加強抗菌藥物的分級管理[1]。2017年國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10號文件《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細菌耐藥的通知》，要求各醫(yī)療單位對碳青霉烯類等特殊使用級抗菌藥物先行實施專檔管理，定期收集、匯總并進行用藥分析，采取針對性措施，有效控制碳青霉烯類等特殊使用級抗菌藥物耐藥。

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號)，考慮抗菌藥物的安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，對抗菌藥物實行分級管理，即非限制使用級、限制使用級和特殊使用級。其中特殊使用級抗菌藥物通常是具有明顯或者嚴重不良反應(yīng)，不宜隨意使用或需要嚴格控制使用，避免細菌過快產(chǎn)生耐藥或療效、安全性方面的臨床資料較少或價格昂貴的抗菌藥物。根據(jù)陜西省衛(wèi)生行政部門統(tǒng)一制定的抗菌藥物分級管理目錄，西安市兒童醫(yī)院將美羅培南、亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、替考拉寧、頭孢吡肟列為特殊使用級抗菌藥物，并制訂了《特殊管理級抗菌藥物臨床應(yīng)用制度與使用流程》。自國家開展抗菌藥物專項整治活動以來，我院成立了專門的抗菌藥物點評小組，現(xiàn)將我院2018年7-12月特殊使用級抗菌藥物醫(yī)囑進行統(tǒng)計分析，以指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。

1 資料和方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，抽取我院2018年7-12月所有應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物的出院病歷共1 044份，采用Excel軟件對抗菌藥物醫(yī)囑相關(guān)指標進行統(tǒng)計分析。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理評價指標及要求》(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕42號)，兒童醫(yī)院抗菌藥物使用強度按成人規(guī)定日劑量標準計算。因此，限定日劑量(defined daily dose，DDD)采用《新編藥物學(xué)》(第16版)推薦的成人平均日劑量。用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)=某藥的用量/相應(yīng)的DDD值。DDDs值越大，提示該藥的使用頻率越高。DDDs具有量的相加性，銷售金額與DDDs越同步越好。據(jù)此評估用藥水平，分析藥品消費結(jié)構(gòu)。評價標準為藥品說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號)、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號)、相關(guān)臨床診療指南、《國家抗微生物治療指南》?？咕幬锱R床應(yīng)用評價標準見表1[2]。

表1 抗菌藥物臨床應(yīng)用評價標準

2 結(jié)果

2.1 住院患兒特殊使用級抗菌藥物使用基本情況

2018年7-12月我院出院患兒總數(shù)為33 402例，使用抗菌藥物18 543例，住院患兒抗菌藥物使用率為55.51%，符合國家規(guī)定的臨床抗菌藥物使用率不超過60%的要求。其中使用特殊使用級抗菌藥物為1 044例(3.13%)。我院特殊使用級抗菌藥物用藥前會診率均為100%，特殊使用級抗菌藥物病原學(xué)送檢率均達到了國家規(guī)定特殊使用級抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率>80%的規(guī)定。見表2。

2.2 多重耐藥菌檢出情況

2018年7月至12月我院住院患兒共35 570例，全院各病區(qū)送檢標本總數(shù)為33 379份，標本數(shù)量最高為新生兒一科2 793份，其次為感染三科2 734份。全院送檢標本共檢出細菌 2 507 株，其中多重耐藥菌212株(8.46%)。腸桿菌科屬共檢出大腸埃希菌291株，分離率在革蘭陰性菌中排名第一，主要分離自外科的膿標本，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBLs)大腸埃希菌167株，檢出率為57.39%。腸桿菌科屬共檢出肺炎克雷伯菌99株，分離率在革蘭陰性菌中排名第二，主要分離自痰及肺泡灌洗液標本，其中ESBLs肺炎克雷伯菌48株，檢出率為48.48%。見表3。

表2 住院患兒特殊級抗菌藥物使用基本情況

表3 我院多重耐藥菌檢出情況

2.3 特殊使用級抗菌藥物銷售金額及DDDs

2018年7-12月我院特殊使用級抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的8.36%，美羅培南銷售金額最高，占所有特殊使用級抗菌藥物銷售金額的50%以上，見表4。美羅培南的DDDs一直居于首位，其次為亞胺培南/西司他丁，見表5。

表4 特殊使用級抗菌藥物銷售金額及構(gòu)成比

表5 特殊使用級抗菌藥物DDDs及排序

2.4 不合理應(yīng)用抗菌藥物類型分析

我院2018年7-12月應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物的出院病歷共1 044份，其中特殊使用級抗菌藥物不合理病歷共102份，占9.8%。1 044份病歷中不合理特殊使用級抗菌藥物醫(yī)囑146條，占特殊使用級抗菌藥物醫(yī)囑總數(shù)的7.8%。我院特殊使用級抗菌藥物不合理使用情況見表6。

表6 不合理應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物分類

2.5 Ⅰ類切口手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用情況

2018年7-12月我院Ⅰ類切口手術(shù)病歷共3 550份，預(yù)防性使用抗菌藥物的病歷529份，使用率為14.90%，其中特殊使用級抗菌藥物病歷1份。1例MRSA定植的骨科患兒接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后給予萬古霉素至術(shù)后第3天，預(yù)防手術(shù)部位感染。圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用應(yīng)在皮膚、黏膜切開前30～60 min或麻醉開始時給藥，預(yù)防用藥時間應(yīng)不超過24 h，過度延長用藥時間并不能進一步提高預(yù)防效果，反而導(dǎo)致耐藥菌感染機會增加[5]。Ⅰ類切口手術(shù)中對某些手術(shù)部位感染會引起嚴重后果，若術(shù)前發(fā)現(xiàn)有MRSA定植的可能或該機構(gòu)MRSA感染發(fā)生率高，可選用萬古霉素、去甲萬古霉素預(yù)防感染，但應(yīng)嚴格控制用藥持續(xù)時間。萬古霉素由于輸注較長時間，應(yīng)在手術(shù)前1～2 h給藥[5]。該例患兒給藥時機、療程均不符合要求。

3 不合理用藥分析

3.1 無指征用藥

實例1，患兒診斷為重癥手足口病，給予美羅培南抗感染，手足口病為腸道病毒感染引起，無需使用抗菌藥物。

實例2，患兒診斷為普通感冒，其血常規(guī)及炎性指標均正常，使用抗菌藥物依據(jù)不充分。普通感冒多由病毒引起，具有自限性，針對普通感冒應(yīng)以對癥治療為主，避免繼發(fā)細菌感染[3]。

3.2 遴選藥物不適宜

實例3，患兒培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，給予美羅培南抗感染，嗜麥芽窄食單胞菌對美羅培南天然耐藥，應(yīng)選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林鈉/克拉維酸鉀對嗜麥芽窄食單胞菌抗菌活性好的藥物[4]。

實例4，患兒診斷：(1)癲癇；(2)腦膜炎。給予亞胺培南/西司他丁抗感染，該藥會誘發(fā)癲癇加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者不宜應(yīng)用，有指征可應(yīng)用美羅培南[5]。

實例5，患兒血培養(yǎng)為鶉雞腸球菌，給予萬古霉素抗感染，鶉雞腸球菌對萬古霉素天然耐藥，應(yīng)選擇替考拉寧治療。

3.3 給藥劑量、頻次不適宜

實例6，患兒，男，2歲9個月，體質(zhì)量13 kg。給予注射用替考拉寧，100 mg，qd，靜脈輸液(微量泵)。注射用替考拉寧說明書建議：2月齡到12歲兒童革蘭陽性菌感染，負荷劑量每12 h按10 mg/kg單次靜脈給藥，重復(fù)給藥3次。維持劑量按6～10 mg/kg單次靜脈給藥，每天 1次。該醫(yī)囑劑量稍小，給藥頻次不適宜，未把握藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)給藥。替考拉寧蛋白結(jié)合率高(90%～95%)，半衰期長，因此該藥使用方法與其他藥物略有不同。最初使用劑量應(yīng)較高，或通過縮短給藥間隔，保證游離的藥物濃度盡快達到有效水平，發(fā)揮作用。

3.4 藥物聯(lián)用不適宜

實例7，患兒系腹膜炎，給予美羅培南聯(lián)合甲硝唑抗感染。美羅培南能有效覆蓋產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌、ESBLs陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適用于需氧菌和厭氧菌的混合感染，為腹腔感染的首選用藥[6]。醫(yī)囑聯(lián)用甲硝唑?qū)捬蹙咕V重疊，屬重復(fù)聯(lián)合用藥。

實例8，碳青霉烯類與丙戊酸聯(lián)用，會導(dǎo)致丙戊酸的血藥濃度低于有效治療濃度，可能誘發(fā)患者癲癇發(fā)作[5]。

3.5 藥物溶媒、濃度、滴速不適宜

實例9，患兒給予萬古霉素1 g靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。短時間內(nèi)靜脈滴注萬古霉素可導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒，促進組胺釋放而出現(xiàn)紅人綜合征，嚴重者可引起喘憋、呼吸困難、低血壓等，應(yīng)注意藥液濃度和靜脈滴注速度，每次靜脈滴注萬古霉素應(yīng)>60 min[7]。文獻報道[8]，萬古霉素輸注濃度≤5 mg/mL，最大輸注速度≤10 mg/min，滴注時間≥1 h。

3.6 給藥途徑不適宜

實例10，1例艱難梭菌偽膜性腸炎患兒，靜脈滴注萬古霉素抗感染治療。文獻[9]報道，對于輕、中度艱難梭菌感染，口服甲硝唑。經(jīng)甲硝唑治療無效的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或病情嚴重危及生命的重度艱難梭菌感染患者應(yīng)口服萬古霉素，125 mg，每天4次，連續(xù)10 d。因此，該例患兒給藥途徑不適宜。

3.7 其他不合理用藥

其他不合理用藥包括超說明書用藥，給藥時機、療程不適宜，會診記錄不符合要求/會診專家資質(zhì)不符合規(guī)定，重復(fù)給藥，未根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，有藥物配伍禁忌或者不良相互作用，越級用藥等。

實例11，使用美羅培南后連續(xù)輸注萬古霉素，在延長管內(nèi)出現(xiàn)少量白色渾濁[10]。

實例12，中級職稱的醫(yī)師越級使用抗菌藥物，越級開具特殊級抗菌藥物>24 h，其后未及時補辦手續(xù)。

4 討論

本研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類的銷售金額和DDDs在特殊使用級抗菌藥物中占首位，其中美羅培南的銷售金額百分比>50%。碳青霉烯類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強，作為抗菌藥物的最后一道防線，對質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Ampc酶)高度穩(wěn)定，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌以及非發(fā)酵菌(銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌)均表現(xiàn)出了強大的抗菌活性。因此我院對多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌等引起的重癥感染多選擇碳青霉烯類抗菌藥物。從我院細菌培養(yǎng)結(jié)構(gòu)來看，我院培養(yǎng)的革蘭陰性菌占70%，革蘭陽性菌占30%，故碳青霉烯類抗菌藥物作為抗重癥革蘭陰性菌感染的強大武器應(yīng)用最多。我院分離的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌有近50%產(chǎn)ESBLs酶，故對于重癥感染患者，碳青霉烯類抗菌藥物為首選用藥。在重癥感染患者的治療中，醫(yī)師選擇美羅培南明顯多于選擇亞胺培南/西司他丁。美羅培南對革蘭陽性菌的效果稍次于亞胺培南，但對各種革蘭陰性菌的效果均較好，對厭氧菌、非發(fā)酵菌的效果與亞胺培南相當，且該藥的中樞毒性低，胃腸道不良反應(yīng)較少，應(yīng)用更安全[11]。因此，建議醫(yī)師根據(jù)具體情況，選擇恰當?shù)奶记嗝瓜╊惪咕幬?，以降低抗菌藥物耐藥性的風(fēng)險。需要注意的是，碳青霉烯類抗菌藥物也并非萬能藥，MRSA、嗜麥芽窄食單胞菌和屎腸球菌對其是耐藥的。此外，碳青霉烯類屬于時間依賴性抗菌藥物，臨床可通過增加給藥劑量、延長輸注時間、增加給藥頻次提高臨床療效，減少細菌耐藥，達到優(yōu)化治療的目的[12]。

糖肽類抗菌藥物抗菌譜較碳青霉烯、第四代頭孢菌素窄，臨床用量較少。其中，萬古霉素的使用量高于替考拉寧，主要是由于替考拉寧蛋白結(jié)合率高，半衰期長，藥物起效慢，價格昂貴，故不作為MRSA等多重耐藥的革蘭陽性菌感染首選。從藥物組織分布特點來看，替考拉寧在骨、肺組織中的濃度高于萬古霉素，更適用于關(guān)節(jié)和骨組織感染，而萬古霉素在有炎癥時血腦屏障的穿透力大大提高，更適用于血流感染和腦膜炎治療。替考拉寧說明書顯示重度感染藥物谷濃度應(yīng)達到15～30 mg/mL，我院尚未開展替考拉寧血藥濃度檢測，是今后個體化給藥的重要研究方向。建議臨床選藥時，結(jié)合藥物血藥濃度檢測值、藥物組織分布特點以及藥物PK/PD理論合理用藥。

隨著耐藥菌的檢出越來越多，細菌耐藥情況日益突出，對前三代頭孢菌素的耐藥性也逐漸上升。第四代頭孢菌素頭孢吡肟對腸桿菌屬等革蘭陰性菌產(chǎn)生的Ampc酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌也有良好的作用。我院多用于多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染、中性粒細胞減少難治性感染及耐藥肺炎鏈球菌感染。本研究結(jié)果顯示頭孢吡肟的臨床用量次于碳青霉烯類抗菌藥物。此外，細菌耐藥上升趨勢應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的警惕，臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物時應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果慎重選擇特殊級抗菌藥物，避免用藥起點過高。對于病原菌未獲得的重癥感染，根據(jù)經(jīng)驗選擇最適當?shù)目咕幬镏陵P(guān)重要。當前超級耐藥細菌在臨床的分離率居高不下，使臨床在治療感染患者時，尤其是重癥患者，抗菌藥物偏向于廣譜，且重于聯(lián)合使用，而無指征使用則加重了耐藥細菌的出現(xiàn)，形成惡性循環(huán)，因此需減少或避免耐藥細菌的增加，明確抗菌藥物作用機制，熟悉聯(lián)合應(yīng)用指征。

我院抗菌藥物使用存在一些不合理現(xiàn)象，在開展抗菌藥物專項整治的道路上，還需加強對抗菌藥物使用的監(jiān)督和管理。一方面，應(yīng)加強對臨床醫(yī)師和藥師的合理用藥培訓(xùn)，熟悉抗菌藥物的作用機理，掌握藥物應(yīng)用指征，避免用藥起點過高。醫(yī)師應(yīng)重視微生物標本的采集和運送，及時留取合格標本，增加臨床效能高的標本送檢率(如血液、腦脊液、胸腹水等無菌體液)，減少臨床效能低的標本送檢(如痰、咽拭子、糞便等)[13]。另一方面，建立相應(yīng)的獎罰機制，通過行政干預(yù)加大考核力度警示全院抗菌藥物的合理使用。與此同時，加強醫(yī)院感染管理杜絕多重耐藥菌導(dǎo)致的院內(nèi)感染，可減少特殊級抗菌藥物的使用和濫用。