潘 彬，孫 建，鄭鵬城，盧 琳，鄧清洋

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500)

支氣管哮喘可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)，屬于一種慢性氣道疾病，是全球性的公共衛(wèi)生問題之一[1].盡管支氣管哮喘的發(fā)病機制尚未完全闡明，但白三烯作為重要的炎性遞質(zhì)參與了該疾病的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致了支氣管痙攣、水腫、黏液分泌增加等諸多臨床癥狀.全身性糖皮質(zhì)激素是緩解哮喘癥狀最常見的一類藥物，通過對炎癥反應(yīng)的抑制作用改善氣道癥狀.作為糖皮質(zhì)激素的布地奈德由于其用藥高效安全而成為治療哮喘的重要藥物[2]，但臨床也發(fā)現(xiàn)布地奈德對白三烯的抑制作用較為有限.為進一步改善癥狀和提高肺功能，需尋找更有效的藥物與之聯(lián)用，孟魯司特作為一種選擇性的白三烯受體拮抗劑，可發(fā)揮較強的抗哮喘功效[3].髓過氧化物酶(MPO)、α-烯醇化酶(ENO1)反映了哮喘患者的炎癥水平，而半胱氨酸白三烯(CysLTs)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)反映了機體的氣道高反應(yīng)水平，能更為全面地反映患者的治療效果.本研究旨在探討孟魯司特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘的功效和安全性.

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者82例，用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組41例.其中，觀察組患者男25例，女16例；年齡18～65歲，平均(48.12±9.85)歲；病程1～9 a，平均(5.11±2.74)a.對照組患者男22例，女19例；年齡20～66歲，平均(47.26±10.84)歲；病程1～9 a，平均(5.59±2.46)a.兩組患者上述資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性.

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，性別不限；符合《支氣管哮喘防治指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均處于慢性持續(xù)期或臨床緩解期；入組前未進行系統(tǒng)的抗哮喘治療，1個月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素治療；患者均簽署知情同意書.本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn).

排除標(biāo)準(zhǔn)：哮喘急性發(fā)作期；合并嚴重臟器疾病；合并支氣管擴張等其他慢性肺部疾病；合并嚴重呼吸道感染；合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。蝗焉锲诨虿溉槠趮D女；對研究藥物過敏或過敏體質(zhì)者；吸煙者；依從性差未能遵醫(yī)囑用藥者.

1.2 方 法

兩組患者均予以止咳化痰、解痙平喘、抗感染等常規(guī)治療.

1.2.1 對照組

對照組予以布地奈德氣霧劑(上海信誼百路達藥業(yè)有限公司，規(guī)格：200 μg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010551)0.2 mg，加入10 mL生理鹽水中，并置于超聲霧化器，2次/d，10～15 min/次，吸入治療后1～2 h內(nèi)拍打患者胸背，鼓勵患者咳嗽，療程為1個月.

1.2.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上予以孟魯司特鈉(魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083372)10 mg，口服，1次/d，睡前服用，療程為1個月.

1.3 評價指標(biāo)

1)臨床癥狀評分參考《支氣管哮喘防治指南》[4].日間癥狀：無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀賦0分，輕微或間歇性出現(xiàn)上述癥狀賦1分，頻繁出現(xiàn)上述癥狀賦2分，上述癥狀持續(xù)性發(fā)作且對生活造成不良影響賦3分；夜間癥狀：無任何哮喘癥狀賦0分，出現(xiàn)1次憋醒或早醒賦1分，出現(xiàn)1次早醒及憋醒或2次憋醒賦2分，經(jīng)常憋醒但可間斷入睡賦3分，不能平臥、無法入睡或端坐呼吸賦4分.記錄治療前、治療1個月后日間、夜間癥狀評分.

2)分別于治療前、治療1個月后應(yīng)用肺功能儀檢測第1秒用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼吸峰值流速(PEF)，計算FEV1/FVC值.

3)分別于治療前、治療1個月后采集患者清晨肘靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測半胱氨酸白三烯(CysLTs，試劑盒：上海紀寧實業(yè)有限公司)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP，試劑盒：上海紀寧實業(yè)有限公司)、髓過氧化物酶(MPO，試劑盒：RD公司，美國)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1，試劑盒：上海森雄科技實業(yè)有限公司)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP，試劑盒：上海西唐生物科技有限公司)、α-烯醇化酶(ENO1，試劑盒：上海星科生物科技有限公司)水平，觀察治療期間患者的不良反應(yīng).

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分

治療1個月后，兩組患者日間、夜間癥狀評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表1.

2.2 兩組患者治療前后肺功能

治療1個月后，兩組患者FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05).見表2.

2.3 兩組患者治療前后CysLTs、FLAP表達水平

治療1個月后，兩組患者血清CysLTs、FLAP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表3.

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分

表2 兩組患者治療前后肺功能

表3 兩組患者治療前后血清CysLTs、FLAP水平

2.4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平

治療1個月后，兩組患者血清MPO、TGF-β1、ECP、ENO1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05).見表4.

表4 兩組患者治療前后血清細胞因子水平

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)咳喘加重、呼吸困難、肺部感染等不良反應(yīng).

3 討 論

臨床研究[5]認為，支氣管哮喘患者受到遺傳因素和環(huán)境的影響，導(dǎo)致體內(nèi)肥大細胞、嗜酸性粒細胞等多種細胞受到刺激后分泌細胞因子和炎性遞質(zhì)，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)發(fā)生，進而引發(fā)一系列的哮喘癥狀.現(xiàn)階段，臨床對支氣管哮喘的治療目標(biāo)是控制患者癥狀以及預(yù)防其未來發(fā)作風(fēng)險，其中慢性持續(xù)期主要是保證哮喘癥狀得到良好控制，盡量減少急性發(fā)作、肺損傷以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[6].

布地奈德作為一種起效迅速、吸收快的糖皮質(zhì)激素，經(jīng)霧化吸入進入機體內(nèi)發(fā)揮抑制炎癥因子激活、支氣管黏膜細胞分泌、平滑肌收縮的作用，對哮喘癥狀有良好的改善效果，是治療哮喘最常用的藥物之一[7-8].但臨床[9]也發(fā)現(xiàn)，長期使用激素對機體下丘腦-垂體-腎上腺素軸的功能有抑制作用，可能導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，且引發(fā)的藥物不良反應(yīng)也使得糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用較為受限，因此，考慮與其他藥物聯(lián)用以加強療效.白三烯是誘導(dǎo)哮喘發(fā)生的重要炎癥遞質(zhì)之一，孟魯司特通過阻斷白三烯與受體的結(jié)合抑制氣道高反應(yīng)和水腫程度，同時也具有促粒細胞成熟的作用，減少氣道嗜堿性粒細胞，從而減輕炎癥反應(yīng)和氣道過敏性反應(yīng)，具有緩解支氣管痙攣的功效[10-13].布地奈德和孟魯司特均可長期應(yīng)用于哮喘患者，達到良好的控制水平，但哮喘急性發(fā)作期需根據(jù)病情程度采取更為有效的緊急治療，因此，本研究選擇的哮喘患者均處在慢性持續(xù)期或臨床緩解期.本研究結(jié)果顯示：治療1個月后，兩組患者日間、夜間癥狀評分均較治療前降低，證實糖皮質(zhì)激素與孟魯司特聯(lián)用可顯著提高支氣管哮喘的治療效果，促進臨床癥狀緩解.觀察組患者治療后的FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC較對照組改善明顯，提示孟魯司特具有較強的改善肺功能作用.

CysLTs是花生四烯酸在5-脂氧合酶和FLAP作用下的產(chǎn)物，有強烈的促使支氣管痙攣的作用[14].TGF-β1通過對平滑肌細胞生長、增殖、分裂的促進作用達到氣道重塑、修復(fù)的目的[15]；ECP是嗜酸粒細胞活化后釋放的毒性顆粒蛋白，可導(dǎo)致上皮細胞剝落、神經(jīng)末梢暴露，參與氣道高反應(yīng)和支氣管痙攣[16].本研究結(jié)果顯示：觀察組患者治療后上述血清指標(biāo)較對照組下降明顯，表明加用孟魯司特有利于控制病情進展.MPO作為促炎蛋白的一種，可反映中性粒細胞的活動水平，是反應(yīng)炎癥程度的顯著標(biāo)志之一[17].熊小明等[18]的研究顯示：MPO在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清中有較高的表達，經(jīng)過有效治療后其水平有一定程度降低.ENO1是烯醇化酶3種亞型中的一種，在機體細胞凋亡、免疫反應(yīng)、纖溶酶原激活等生理過程中均有一定的調(diào)控作用[19].張燦花等[20]的研究認為，ENO1和MPO在支氣管哮喘患者血清中的表達與預(yù)后水平呈負相關(guān)，因此，檢測此兩項指標(biāo)對判斷預(yù)后有一定指導(dǎo)意義.本研究檢測結(jié)果顯示：經(jīng)過1個月治療后，兩組患者血清MPO、ENO1水平均降低，且觀察組低于對照組，表明觀察組患者炎癥水平得到更好控制，病情好轉(zhuǎn)更明顯，對預(yù)后更加有利.

綜上所述，孟魯司特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著改善支氣管哮喘患者日間、夜間癥狀，提高肺功能，減輕炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)，且用藥安全性較高，有利于病情轉(zhuǎn)歸.但本研究納入病例偏少，結(jié)論可能存在偏倚，尚需進行多中心、大樣本量的研究加以證實.